| 研究課題/領域番号 |
22K08009
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分53010:消化器内科学関連
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| 研究機関 | 浜松医科大学 |
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研究代表者 |
則武 秀尚 浜松医科大学, 医学部, 助教 (10467235)
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| 研究分担者 |
川田 一仁 浜松医科大学, 医学部附属病院, 講師 (90722968)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2024年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円)
2023年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2022年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
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| キーワード | RGDインテグリン / フェロトーシス / 非アルコール性肝炎 / 肝細胞癌 / インテグリン / TGF-β |
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| 研究開始時の研究の概要 |
近年増加傾向にある非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）を背景とした肝癌では癌免疫療法の有効性が低いことが報告されているが，その機序は未解明である。申請者は「NASH肝癌の病態および癌免疫療法の効果においてTGF-βが関与している」という仮説をたて，疾患モデルマウスおよび臨床検体を用いて免疫監視機構の障害という視点からNASH肝癌の特性を解明し，ここにRGDインテグリン阻害剤がもつTGF-βシグナル抑制作用を応用することで，免疫監視機構の回復と癌免疫療法の有効性の向上，さらには肝発癌そのものを制御するという新しい機序に基づくNASH肝癌治療戦略基盤の創出に挑戦する本研究を計画した．
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| 研究実績の概要 |
本研究は癌免疫監視機構の障害という視点から近年増加傾向にある非アルコール性脂肪性
肝炎（ＮＡＳＨ）を背景とした肝癌の特性を解明し，ここに癌免疫監視機構に影響を与える
ＴＧＦ-βシグナルの抑制作用をもつＲＧＤインテグリン阻害剤を応用することで，癌免疫療法
の有効性を向上させ，さらにはＮＡＳＨ肝発癌そのものを予防するという全く新しい包括的なＮＡＳＨ肝癌治療戦略の創出を目的としている．
初年度はまず予備実験としてＲＧＤインテグリンを阻害することで肝臓において直接的に引き起こされる細胞死について検証した．これまでの研修者らが報告した培養細胞ならびにモデルマウスを使った実験結果では，肝臓におけるＲＧＤインテグリン阻害剤の効果としてアポトーシスによる細胞死の誘導が示唆されている．しかし特にｉｎ ＶＩＶＯの実験ではアポトーシスの関与が想定された程度よりも少ないことから，それ以外の細胞死の関与が示唆されていた．そこで研究者らはこの他にも鉄を介した酸化ストレスによって起きる新しい細胞死の概念であるフェロトーシスに着目した．もともと肝臓には鉄が多く存在しており，鉄による脂質過酸化反応が肝障害や肝発癌に関与している可能性が指摘されていた．この点に着目して，研究者らはＲＧＤインテグインを阻害することでアポトーシスの他にフェロトーシスが関与していると考え培養細胞を用いた実験を行ったところ，これを支持する結果を得た．
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
培養細胞を使用したin vitroの実験を行ったが，条件設定に当初の計画より多くの時間を要したため．
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| 今後の研究の推進方策 |
初年度に得られた基礎データをもとに，今後はin vivoでの実験を計画している．
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