肝癌幹細胞におけるPARP阻害剤耐性メカニズムの解明およびその克服

• 研究課題/領域番号: 22K08023
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53010:消化器内科学関連
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 小松 嘉人 北海道大学, 大学病院, 准教授 (60333598)
• 研究分担者: 川久保 和道 北海道大学, 大学病院, 助教 (80633578) ; 須田 剛生 北海道大学, 医学研究院, 講師 (20447460)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2022年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2024年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2023年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2022年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
• キーワード: HCC / 癌幹細胞 / PARP阻害剤 / 肝細胞癌 / がん幹細胞 / Lenvatinib / 薬剤耐性

研究開始時の研究の概要

申請者らは、肝癌の治療抵抗性の原因として、癌幹細胞が関与していることを明らかにしてきた。PARP阻害剤は、DNA損傷修復関連遺伝子に変異のある癌腫において、合成致死を引き起こすことで抗腫瘍効果が期待できるが、癌幹細胞では他の薬剤同様にPARP阻害剤に抵抗性を示すことが知られている。そこで、本研究では、肝癌幹細胞のPARP阻害剤耐性に注目し、そのメカニズムの解明、さらに申請者らが肝癌幹細胞を強く抑制することを明らかにしたLenvatinibと併用することでDNA損傷修復機構を抑制し、PARP阻害剤による合成致死を誘導する新規治療法の開発を目指すものである。

研究実績の概要

我々の研究室で確立した、HCC幹細胞を用いてPARP1発現の解析をおこなったところ、TCGAデータベースでの解析と一致して、CD44とCD133を高発現したHCC幹細胞において、CD４４とCD133を低発現した細胞とひかくし、PARP１の発現が優位に高かった。
引き続き、これらの細胞を用いて、代表的なPARP阻害剤を用いて、細胞増殖抑制効果を調べて見たが、HCC幹細胞では、PAPR阻害剤に対する明らかな耐性は示されなかった。また、CD44とCD133をノックダウンしても、PARP1発現に変化は見られなかった。さらに、相同組み替えの程度は、HCC幹細胞では増加していなかった。したがって、HCC幹細胞は、相同組み替えが亢進しておらず、PAPR阻害剤での合成致死に耐性を示さない可能性ことが示唆された。
引き続き、PARP阻害剤以外でDNA損傷に関わる阻害剤による、HCC幹細胞に対する増殖抑制効果を調べたところ、候補薬剤Aが同定できた。薬剤Aの投与により、HCC細胞株において、CD44CD133が高発現することが確認でき、HCC幹細胞の割合が増加していることが示唆された。さらに、CD44およびCD１３３をノックダウンした細胞において、薬剤Aに対する薬剤耐性が変化しないことから、CD４４およびCD１３３をターゲットを直接ターゲットにしていないこともあきらかになった。
今後、薬剤A耐性を示すメカニズムの解析を行う予定である。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

PARP阻害剤では、HCC幹細胞で薬剤耐性をうまくしめせなかったため。

今後の研究の推進方策

DNA損傷修復に関わる、その他の薬剤でHCC幹細胞において耐性を示すメカニズムを明らかにしていく。

研究成果

• [雑誌論文] Correlation of UGT1A1 Gene Polymorphisms or Prior Irinotecan Treatment and Treatment Outcomes of Nanoliposomal-Irinotecan plus 5-Fluorouracil/Leucovorin for Pancreatic Ductal Adenocarcinoma: A Multicenter, Retrospective Cohort Study (HGCSG2101) (2023)
  • 著者名/発表者名: Harada Kazuaki、Yamamura Takahiro、Muto Osamu、Nakamura Michio、Sogabe Susumu、Sawada Kentaro、Nakano Shintaro、Yagisawa Masataka、Muranaka Tetsuhito、Dazai Masayoshi、Tateyama Miki、Kobayashi Yoshimitsu、Kato Sosuke、Hatanaka Kazuteru、Kawamoto Yasuyuki、Yuki Satoshi、Sakata Yuh、Sakamoto Naoya、Komatsu Yoshito
  • 雑誌名: Journal of Clinical Medicine 巻: 12 号: 4 ページ: 1596-1596
  • DOI: 10.3390/jcm12041596
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phase I Study of the Liposomal Formulation of Eribulin (E7389-LF): Results from the Advanced Gastric Cancer Expansion Cohort (2023)
  • 著者名/発表者名: Shitara Kohei、Hirao Motohiro、Iwasa Satoru、Oshima Takashi、Komatsu Yoshito、Kawazoe Akihito、Sato Yasuyoshi、Hamakawa Takuya、Yonemori Kan、Machida Nozomu、Yuki Satoshi、Suzuki Takuya、Okumura Shiori、Takase Takao、Semba Taro、Zimmermann Bob、Teng Angela、Yamaguchi Kensei
  • 雑誌名: Clinical Cancer Research 巻: CCR-22-3027 号: 8 ページ: 1460-1467
  • DOI: 10.1158/1078-0432.ccr-22-3027
  • 査読あり
• [雑誌論文] A randomised phase II study of modified FOLFIRINOX versus gemcitabine plus nab-paclitaxel for locally advanced pancreatic cancer (JCOG1407) (2023)
  • 著者名/発表者名: Ozaka Masato、Mizuno Nobumasa、et al.
  • 雑誌名: European Journal of Cancer 巻: 181 ページ: 135-144
  • DOI: 10.1016/j.ejca.2022.12.014
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Futibatinib for FGFR2-Rearranged Intrahepatic Cholangiocarcinoma (2023)
  • 著者名/発表者名: Goyal L, Meric-Bernstam F, Hollebecque A, Valle JW, Morizane C, Karasic TB, Abrams TA, Furuse J, Kelley RK, Cassier PA, Klumpen HJ, Chang HM, Chen LT, Tabernero J, Oh DY, Mahipal A, Moehler M, Mitchell EP, Komatsu Y, Masuda K, Ahn D, Epstein RS, Halim AB, Fu Y, Salimi T, Wacheck V, He Y, Bridgewater JA
  • 雑誌名: New England Journal of Medicine 巻: 388 号: 3 ページ: 228-239
  • DOI: 10.1056/nejmoa2206834
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Characteristics and usefulness of transabdominal ultrasonography in immune-mediated colitis (2023)
  • 著者名/発表者名: Sakurai Kensuke、Katsurada Takehiko、Nishida Mutsumi、Omotehara Satomi、Fukushima Shinya、Otagiri Shinsuke、Nagashima Kazunori、Onishi Reizo、Takagi Ryo、Komatsu Yoshito、Sakamoto Naoya
  • 雑誌名: Intestinal Research 巻: 21 号: 1 ページ: 126-136
  • DOI: 10.5217/ir.2021.00166
  • 査読あり
• [雑誌論文] Feasibility of edoxaban for asymptomatic cancer-associated thrombosis in Japanese patients with gastrointestinal cancer: ExCAVE study (2022)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Michio、Ishiguro Atsushi、Dazai Masayoshi、Kawamoto Yasuyuki、Yuki Satoshi、Sogabe Susumu、Hosokawa Ayumu、Sawada Kentaro、Muto Osamu、Izawa Naoki、Nakashima Koji、Horie Yoshiki、Yagisawa Masataka、Kajiura Shinya、Ando Takayuki、Mitsuhashi Yosuke、Sunakawa Yu、Kikuchi Yasuka、Komatsu Yoshito
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 22 号: 1 ページ: 1322-1322
  • DOI: 10.1186/s12885-022-10403-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Usefulness of ultrasonography and elastography in diagnosing oxaliplatin-induced sinusoidal obstruction syndrome (2022)
  • 著者名/発表者名: Saito Rika、Kawamoto Yasuyuki、Nishida Mutsumi、Iwai Takahito、Kikuchi Yasuka、Yokota Isao、Takagi Ryo、Yamamura Takahiro、Ito Ken、Harada Kazuaki、Yuki Satoshi、Komatsu Yoshito、Sakamoto Naoya
  • 雑誌名: International Journal of Clinical Oncology 巻: 27 号: 11 ページ: 1780-1790
  • DOI: 10.1007/s10147-022-02235-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Analysis of the Pancreatic Cancer Microbiome Using Endoscopic Ultrasound-Guided Fine-Needle Aspiration-Derived Samples (2022)
  • 著者名/発表者名: Nakano S, Kawamoto Y, Komatsu Y, Saito R, Ito K, Yamamura T, Harada K, Yuki S, Kawakubo K, Sugiura R, Kato S, Hirata K, Hirata H, Nakajima M, Furukawa R, Takishin Y, Nagai K, Yokota I, Ota KH, Nakaoka S, Kuwatani M, Sakamoto N.
  • 雑誌名: Pancreas 巻: 51 号: 4 ページ: 351-357
  • DOI: 10.1097/mpa.0000000000002028
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pimitespib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumor (CHAPTER-GIST-301): a randomized, double-blind, placebo-controlled phase III trial (2022)
  • 著者名/発表者名: Kurokawa Y.、Honma Y.、Sawaki A.、Naito Y.、Iwagami S.、Komatsu Y.、Takahashi T.、Nishida T.、Doi T.
  • 雑誌名: Annals of Oncology 巻: 33 号: 9 ページ: 959-967
  • DOI: 10.1016/j.annonc.2022.05.518
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] B型慢性肝炎患者に対するTDFからTAF切り替え後の脂質代謝に与える影響の検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 和治, 山本 義也, 須田 剛生, 坂本 直哉
  • 学会等名: 第５８回日本肝臓学会総会
• [学会発表] 肝硬変体液貯留に対するトルバプタン投与症例における尿NGAL測定の有用性 (2022)
  • 著者名/発表者名: 中井 正人, 森川 賢一, 吉田 苑永, 細田 峻一, 久保 彰則, 得地 祐匡, 北潟谷 隆, 山田 錬, 大原 正嗣, 荘 拓也, 須田 剛生, 小川 浩司, 坂本 直哉
  • 学会等名: 第５８回日本肝臓学会総会
• [学会発表] 進行肝癌の薬物治療の課題と展望 切除不能肝細胞癌に対するアテゾリズマブ+ベバシズマブ治療早期PD予測因子の探索 (2022)
  • 著者名/発表者名: 細田 峻一, 須田 剛生, 坂本 直哉
  • 学会等名: 第５８回日本肝臓学会総会
• [学会発表] 肝癌intermediate stageの治療戦略 Intermediate stage肝癌に対するLenvatinib+TACE療法の可能性 (2022)
  • 著者名/発表者名: 荘 拓也, 須田 剛生, 坂本 直哉
  • 学会等名: 第５８回日本肝臓学会総会
• [学会発表] 肝疾患病態解明のための細胞生物学的アプローチ 肝細胞癌幹細胞維持機構の解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 須田 剛生, 大原 正嗣, 坂本 直哉
  • 学会等名: 第５８回日本肝臓学会総会