胆膵癌のインテグリンαVβ6を標的とした光免疫療法を用いた新規がん免疫療法の確立

• 研究課題/領域番号: 22K08030
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53010:消化器内科学関連
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 宇座 徳光 京都大学, 医学研究科, 講師 (30447958)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2022年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2024年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2023年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 膵癌 / 胆道癌 / 光免疫療法 / in situワクチン / デリバリーデバイス / 胆管癌 / 光免疫 / インテグリン

研究開始時の研究の概要

①膵癌、胆道癌切除標本およびモデルマウスにおけるインテグリンαVβ6の発現解析、②光免疫療法を誘導するためのIR700標識抗インテグリンαVβ6抗体の作製、③これを用いたin vitroおよびin vivoにおける光免疫誘導の検証、④光免疫療法による局所の抗腫瘍効果とそれを引き金とする全身性の抗腫瘍免疫誘導効果の検証、⑤レーザー照射機能付きファイバースコープとこれを標的部位へ誘導するためのデリバリーシステムの開発とその実行可能性を検証することである。以上より、本研究では、最難治癌である膵癌および胆道癌に対して、実臨床での応用を視野に入れた光免疫療法を利用した新たながん免疫療法の確立を目指す。

研究実績の概要

1. ヒト膵癌および胆道癌切除標本におけるインテグリンαVβ6の発現を検討した結果、膵癌患者の全例、胆道癌患者の約80％に発現を認めた。
2. 当初使用予定であった抗インテグリンαVβ6抗体の開発が完成に至っていないため、代替案としてインテグリンαVβ6同様に多くの癌で発現が認められているCD44に対する抗体を用いて研究プロトコルの確認を行った。
2-1. IR700結合CD44抗体（CD44-IR700抗体）を作製し、in vitroにおける本抗体を用いた光免疫療法（NIR-PIT: Near-infrared- photoimmunotherapy）の効果を検証した。膵癌モデルマウスから樹立した膵癌細胞株（KPC-N）に対するNIR-PIT療法は、NIR単独照射群やCD44-IR700抗体単独投与群などのコントロール群に比して、良好な細胞死誘導効果を認めた。
2-2. CD44-IR700抗体によるNIR-PIT効果をin vivoでも検証した。膵癌細胞株を同種マウスに皮下移植し、CD44-IR700抗体腫瘍内投与後のNIR-PIT療法の腫瘍縮小効果と生存期間を検証した。その結果、CD44-IR700抗体投与群は、NIR単独照射群やCD44-IR700抗体単独投与群などのコントロール群に比して、腫瘍縮小効果に有意差を認めたが、生存期間に差はなかった。
3. 膵内や胆管内など生体内でのNIR-PIT/K3-SPG in situワクチン併用療法を確立するために、NIR照射用のファイバースコープとそれを安全かつ正確に送達するためのデリバリーデバイスのプロトタイプをそれぞれ開発した。実際の内視鏡を用いて実行可能性評価を行ったところ、ファイバースコープを標的部位に送達することは可能であったが、十二指腸乳頭などの屈曲の強い部位でのファイバーの一部断裂やデリバリーデバイスの屈曲を認めた。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

当初予定していたインテグリンαVβ6モノクローナル抗体の作製が遅れているため、当初予定していた研究に着手することができなかった。
今後はこれを開発することを最優先課題とし速やかに本来の研究を実施すること目指す。

今後の研究の推進方策

上記のように、インテグリンαVβ6抗体の作製が遅れているため、当初予定していた実験に着手できていないが、その間の代替案としてCD44を標的とした研究を行い、インテグリンαVβ6抗体完成後に速やかに当初の研究に移行できるように準備を進めている。一方、抗体開発に依存しないファイバースコープやデリバリーデバイスの開発に関しては、前倒しで研究開発を進めている。今後もNIR-PIT/K3-SPG in situワクチン併用療法確立のための安全かつ正確なデバイスの完成を目指して検証および改良を進めていく。