| 研究課題/領域番号 |
22K08031
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分53010:消化器内科学関連
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| 研究機関 | 大阪大学 |
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研究代表者 |
坂根 貞嗣 大阪大学, 医学部附属病院, 医員 (30817515)
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| 研究分担者 |
疋田 隼人 大阪大学, 大学院医学系研究科, 助教 (20623044)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2023-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2024年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2023年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2022年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
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| キーワード | アルコール性肝障害 / 肥満 / 脂肪酸 / 急性アルコール性肝炎 / カイロミクロン / リピドミクス / 脂肪肝 / 臓器間ネットワーク |
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| 研究開始時の研究の概要 |
肥満状態は急性アルコール性肝炎の増悪因子であることが知られているが、肥満がアルコール性肝炎を増悪させる機序については明らかでない。申請者らは肥満状態の脂肪組織がアルコール性肝炎の増悪に関与しているのではないかとの仮説の元、本研究計画を立案した。具体的には、肥満状態の急性アルコール性肝炎マウスモデルを用いて、エタノールによる肥満脂肪細胞の恒常性破綻を介した脂肪酸放出メカニズムを明らかにし、アルコール性肝炎増悪の原因となる脂肪酸を同定すると共に、脂肪組織の恒常性への介入による肝障害への影響を検討する事により、肥満状態の急性アルコール性肝炎における脂肪組織-肝臓間ネットワークを明らかにする。
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| 研究実績の概要 |
臨床的に肥満状態はアルコール性肝障害の増悪因子であることが知られているが、その機序については明らかでない。申請者らは肥満状態が急性アルコール性肝炎を増悪させる機序を解明することを目的に、本研究計画を立案した。C57BL/6J雄マウス6週齢に高脂肪食（HFD）を8週間摂取させた肥満マウスに30%エタノール溶液を急速経口投与させることで肥満状態を伴う急性アルコール性肝炎を模倣する肥満エタノールマウスを作成し、HFD摂取のみを行った肥満コントロールマウス、エタノール経口投与のみを行った通常エタノールマウスと、通常コントロールマウスの計4群を作成し、経口投与3時間後および9時間後にマウスを解剖し解析を行った。経口投与9時間後の解析で、肥満エタノールマウスで他の3群と比較して肝細胞アポトーシスの亢進を認めた。また、経口投与3時間後において、肥満エタノールマウスにおける血中カイロミクロン-TGと血中遊離脂肪酸量の著明な増加を認め、エタノール摂取による消化管からのカイロミクロン取り込み増大と肝への脂肪酸流入増加が示唆された。経口投与3時間後の解析では、肥満エタノール群の肝内遊離脂肪酸量が著明に増加していた。また、肝組織のリピドミクス解析では、肥満エタノール群は他3群と非常に異なる脂質分布を示しており、複数の脂肪酸の含有量が他3群と比較して著明に増加していた。以上より、肥満状態におけるエタノール摂取は全身の脂質代謝変動を介して肝内の脂肪酸組成を大きく変化させ、肝障害増悪に寄与すると考えられた。今後はエタノール摂取が脂質代謝変動を及ぼす機序と、脂質代謝変動が肝障害増悪をもたらす機序について検討予定である。
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