| 研究課題/領域番号 |
22K08043
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分53010:消化器内科学関連
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| 研究機関 | 金沢医科大学 |
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研究代表者 |
森 健太郎 金沢医科大学, 医学部, 助教 (50397296)
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| 研究分担者 |
黒岡 尚徳 相模女子大学, 栄養科学部, 教授 (00293879)
中村 ハルミ 地方独立行政法人大阪府立病院機構大阪国際がんセンター(研究所), その他部局等, 研究所 ゲノム病理ユニット ユニット長 (80164325)
久木田 洋児 地方独立行政法人大阪府立病院機構大阪国際がんセンター(研究所), その他部局等, ゲノム病理ユニット主任研究員 (60372744)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2024年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2022年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
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| キーワード | 消化管上皮 / 転写因子 / 細胞分化 / 腸上皮化生 / 細胞増殖 / 転写調節因子 / がん / 遺伝子発現 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
食道や胃、腸などの上皮細胞の発生分化のメカニズムについては不明な点が多く、その解明は生活様式の変化ととも世界的に増加している消化器がんの治療法の開発においても重要な課題である。
これまでに転写調節因子Id2を中心とする遺伝子発現制御ネットワークが、消化管上皮の発生分化に必須の役割を担っていること、そしてId2が胃がんの素地となる腸上皮化生において高発現していることを明らかにした。
本研究の目的は正常組織構築に関わる分子機構とその脱制御による組織病変の形成を明らかにすることで、各種消化器がんの治療法の開発に貢献しうる知見を得ることである。
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| 研究実績の概要 |
Id2は胎生期中腸ー後腸領域で発現し、腸上皮細胞のアイデンティティの確立に必須の役割を担っている。しかし胃や腸の上皮細胞の運命決定に関わる分子機序については不明な点が多く、腸上皮化生にみられるようなガンの素地となる消化管上皮細胞の可塑性を理解する上では胎生期の上皮細胞の運命決定機構を解明することは重要である。我々はこれまでにId2欠損マウスでは予定小腸領域のアイデンティティの確立が不完全になること、ヒト腸上皮化生ではId2が発現していることから、Id2は胎生期の上皮細胞の運命決定のみならず成体消化管上皮の可塑性も制御していることを見出している。そこで本研究では、消化管上皮の運命決定=アイデンティティの確立過程におけるId2の機能を明らかにすることを目的に解析を進めた。
（1）Id2欠損マウス中腸内胚葉では胃上皮の分化に関わる転写因子の発現が認められ、Id2はそれらの発現抑制に機能していることが想定された。そこで、Id2欠損マウス胎仔腸上皮細胞におけるクロマチンアクセシビリティーを解析することを試み、胃上皮細胞の運命決定に関与する転写因子の発現調節機構について検討した。今後はId2を胃上皮で異所性発現するマウスを用いて、腸上皮の分化に関わる転写調節機構についても解析を進め、消化管上皮細胞の領域特異的な運命決定に関わる転写調節機構を明らかにする。
(2)ヒト腸上皮において、Id2はCdx2陽性細胞の一部で発現している。その細胞特異性について検討したところ、Id2はMuc5AC陽性の低分化な細胞において発現していることが判明した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
(1) Id2欠損マウス胎児小腸上皮を用いた胃上皮細胞の運命決定に関わる転写調節領域の同定について、ATAC-seqライブラリの調整が難航したため、計画よりやや時間を要することとなった。現時点では予定していたライブラリの調整が完了し、次世代シーケンサーによる解析を進めている。
（2）昨年度の段階で計画より遅れていたマウスの作出に関して、第一段階であるId2ノックインマウスの作出については既に完了し、現在は第二段階であるCre発現マウスとの交配により胎生期消化管上皮特異的にId2を発現するマウスの作出を行なっている。
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| 今後の研究の推進方策 |
・胃上皮細胞の運命決定に関わる遺伝子発現調節機構の解析については、計画通りに進められている。今後は得られたデータをもとに転写調節領域の候補領域の絞り込みを行い、胃と腸の上皮細胞の運命決定に関わる遺伝子構造の差異から、上皮細胞の組織特異性を生み出す遺伝子発現調節機構について検討する。
・前腸内胚葉におけるId2の異所性発現は細胞運命の転換を引き起こすというこれまでの知見に基づき、消化管上皮特異的Id2発現ノックインマウスを用いて細胞の運命決定においてもたらす影響について、遺伝子発現やクロマチン構造の変化の点から検討する。
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