リン酸化プロテオゲノミクス解析を用いたBRAF変異陽性大腸癌治療抵抗性の解明

• 研究課題/領域番号: 22K08068
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53010:消化器内科学関連
• 研究機関: 国立研究開発法人国立がん研究センター
• 研究代表者: 庄司 広和 国立研究開発法人国立がん研究センター, 中央病院, 医長 (50765568)
• 研究分担者: 本田 一文 日本医科大学, 大学院医学研究科, 大学院教授 (10260936) ; 足立 淳 国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所, 医薬基盤研究所 創薬デザイン研究センター, 副センター長 (20437255)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2024年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2023年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2022年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: BRAFV600E変異陽性大腸癌 / リン酸化プロテオゲノミクス解析 / 治療抵抗性の克服 / 次世代シークエンス

研究開始時の研究の概要

微量組織試料（内視鏡生検、針生検）を用いた超高感度リン酸化プロテオーム解析と、微量組織試料およびリキッドバイオプシー検体を用いたゲノム解析を組み合わせることで、BRAF V600E変異陽性大腸がんを対象とした抗EGFR抗体＋BRAF阻害薬±MEK阻害薬抵抗性の原因を探索し、新規治療法開発に資する情報を取得する。
【研究目標】
I.BRAF V600E変異陽性大腸がん微量組織試料を用いた超高感度リン酸化プロテオーム解析と、リキッドバイオプシー検体を用いたゲノミクス解析を組み合わせるオミクス解析技術を創出する。
II.BRAF V600E変異陽性大腸がんに対する耐性克服治療標的候補の同定・検証を行う。

研究実績の概要

本邦において大腸がんは悪性新生物による死因の第2位で、進行再発大腸がんの予後は30か月程度であり今後の治療開発は重大な課題である。BRAF V600E変異陽性大腸がんは進行再発大腸がんの約5%と比較的希少な疾患で、大腸癌のなかでも極めて予後不良であり、現在の治療薬では十分な効果が得られないアンメットメディカルニーズである。急速に増悪をきたす患者も多く、二次治療以降で特に奏効を期待できる治療がないことが課題である。BEACON CRC試験は、エンコラフェニブ＋ビニメチニブ＋セツキシマブ療法（3剤併用療法）およびエンコラフェニブ＋セツキシマブ療法（2剤併用療法）は、化学療法歴のあるBRAF V600E変異陽性大腸がんの新たな標準治療として2020年12月に本邦で承認された。しかしながら、無増悪生存期間はともに約4か月であり早期に不応になることが報告されている。実臨床においても不応後は急激に全身状態の低下をきたし緩和ケアになる場合が多い。上述した通り、近年の化学療法の進歩によりBRAF V600E変異陽性大腸がんの生存期間は延長してきたものの、決して満足できるものではない。個別化医療の遂行のためには、がんの個性を的確に捉え、最適な治療を予測するコンパニオン診断法が必要になる。我々の研究チームが独自に構築したチロシンリン酸化プロテオミクス法を既存法と組み合わせる事による網羅的なリン酸化プロテオミクス解析は、世界的にも最先端研究を遂行している。
現在、3剤あるいは2剤併用療法をうけるV600E変異陽性大腸がんの登録を継続している。

現在までの達成度 (区分)

4: 遅れている

理由

現在、3剤あるいは2剤併用療法をうけるV600E変異陽性大腸がんの登録を継続しているが、頻度の少ない対象のため進捗が遅れている。引き続き登録および解析を継続する。

今後の研究の推進方策

今年度も引き続き3剤あるいは2剤併用療法をうけるV600E変異陽性大腸がん患者さんの研究登録を推進していく。

研究成果

• [雑誌論文] Switching from FOLFIRI plus cetuximab to FOLFIRI plus bevacizumab based on early tumor shrinkage in RAS wild-type metastatic colorectal cancer: A phase II trial (HYBRID) (2024)
  • 著者名/発表者名: Arai H, Tsuda T, Sunakawa Y, Shimokawa M, Akiyoshi K, Tokunaga S, Shoji H, Kunieda K, Kotaka M, Matsumoto T, Nagata Y, Mizukami T, Mizuki F, Danenberg KD, Boku N, Nakajima TE.
  • 雑誌名: Cancer Med . 巻: 13(7) 号: 7
  • DOI: 10.1002/cam4.7107
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 10.62347/NQBL9998. eCollection 2024. (2024)
  • 著者名/発表者名: Oshima K, Shoji H, Boku N, Hirano H, Okita N, Takashima A, Kato K, Kudo-Saito C.
  • 雑誌名: Am J Cancer Res. 巻: 14(3) 号: 3 ページ: 1174-1189
  • DOI: 10.62347/nqbl9998
  • 査読あり
• [雑誌論文] Exploratory analysis of serum HER2 extracellular domain for HER2 positive gastric cancer treated with SOX plus trastuzumab (2024)
  • 著者名/発表者名: Wakatsuki T, Ishizuka N, Hironaka S, Minashi K, Kadowaki S, Goto M, Shoji H, Hirano H, Nakayama I, Osumi H, Ogura M, Chin K, Yamaguchi K, Takahari D.
  • 雑誌名: Int J Clin Oncol. 巻: － 号: 6 ページ: 801-812
  • DOI: 10.1007/s10147-024-02509-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pan-Asian adapted ESMO Clinical Practice Guidelines for the diagnosis, treatment and follow-up of patients with gastric cancer (2024)
  • 著者名/発表者名: Shitara K, Fleitas T, Kawakami H, Shoji H, et al.
  • 雑誌名: ESMO Open. 巻: 9(2) 号: 2 ページ: 102226-102226
  • DOI: 10.1016/j.esmoop.2023.102226
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Integration of pharmacoproteomic and computational approaches reveals the cellular signal transduction pathways affected by apatinib in gastric cancer cell lines. (2023)
  • 著者名/発表者名: Nojima, Y., Aoki, M., Re, S., Hirano, H., Abe, Y., Narumi, R., Muraoka, S., Shoji, H., Honda, K., Tomonaga, T., Mizuguchi, K., Boku, N., and Adachi, J.
  • 雑誌名: Comput Struct Biotechnol J 巻: 21 ページ: 2172-2187
  • DOI: 10.1016/j.csbj.2023.03.006
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Perioperative TAS-118 plus oxaliplatin in patients with locally advanced gastric cancer: APOLLO-11 study (2023)
  • 著者名/発表者名: Takahari D, Katai H, Takashima A, Izawa N, Ishizuka N, Ohashi M, Mikami S, Wakatsuki T, Nakayama I, Chin K, Ida S, Kumagai K, Nunobe S, Iwasa S, Shoji H, Wada T, Doi A, Yoshikawa T, Sano T, Boku N, Yamaguchi K.
  • 雑誌名: Gastric Cancer. 巻: Apr 8 号: 4 ページ: 614-625
  • DOI: 10.1007/s10120-023-01388-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Recent advances in immunotherapy and molecular targeted therapy for gastric cancer (2023)
  • 著者名/発表者名: Yoshinami Y, Shoji H.
  • 雑誌名: Future Sci OA. 巻: Mar 17;9(2) 号: 2
  • DOI: 10.2144/fsoa-2023-0002
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Progression patterns and site-specific responses in advanced gastric cancer patients treated with nivolumab (2023)
  • 著者名/発表者名: Kadono T, Iwasa S, Nagashima K, Oshima K, Yamamoto S, Hirano H, Okita N, Shoji H, Honma Y, Takashima A, Kato K, Ushijima T, Boku N.
  • 雑誌名: Cancer Med. 巻: Feb 15. 号: 8 ページ: 9322-9331
  • DOI: 10.1002/cam4.5689
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pattern of disease progression during third-line or later chemotherapy with nivolumab associated with poor prognosis in advanced gastric cancer: a multicenter retrospective study in Japan (2023)
  • 著者名/発表者名: Aoki M, Kadowaki S, Takahashi N, Suzuki T, Oshima K, Ando T, Yamamoto Y, Kawakami K, Kito Y, Matsumoto T, Shimozaki K, Miyazaki Y, Yamaguchi T, Nagase M, Tamura T, Amanuma Y, Esaki T, Miura Y, Akiyoshi K, Baba E, Makiyama A, Negoro Y, Nakashima K, Sugimoto N, Nagashima K, Shoji H, Boku N.
  • 雑誌名: Gastric Cancer. 巻: Jan;26(1) 号: 1 ページ: 132-144
  • DOI: 10.1007/s10120-022-01349-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Targeting myeloid villains in the treatment with immune checkpoint inhibitors in gastrointestinal cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Kudo-Saito C, Boku N, Hirano H, Shoji H.
  • 雑誌名: Front Immunol. 巻: Sep 23;13 ページ: 1009701-1009701
  • DOI: 10.3389/fimmu.2022.1009701
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Influence of precedent drug on the subsequent therapy in the sequence of trifluridine/tipiracil with/out bevacizumab and regorafenib for unresectable or recurrent colorectal cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Oshima K, Hirano H, Shoji H, Iwasa S, Okita N, Takashima A, Boku N.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: Jun 2;17(6) 号: 6 ページ: e0269115-e0269115
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0269115
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical outcomes of surgical and imatinib treatment for rectal gastrointestinal stromal tumours: retrospective cohort study (2022)
  • 著者名/発表者名: Tsukamoto S, Honma Y, Shoji H, Hirano H, Inoue M, Takamizawa Y, Moritani K, Imaizumi J, Kanemitsu Y.
  • 雑誌名: BJS Open. 巻: May 2;6(3) 号: 3
  • DOI: 10.1093/bjsopen/zrac067
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Phosphoproteomic subtyping of gastric cancer reveals dynamic transformation with chemotherapy (2023)
  • 著者名/発表者名: Hirokazu Shoji, Masahiko Aoki, Hidekazu Hirano, Yuichi Abe, Ryohei Narumi, Kazufumi Honda, Takeshi Tomonaga, Kenji Mizuguchi, Takaki Yoshikawa, Narikazu Boku, and Jun Adachi
  • 学会等名: AACR
  • 国際学会
• [学会発表] Phosphoproteomic subtyping of gastric cancer reveals dynamic transformation with chemotherapy (2023)
  • 著者名/発表者名: Hirokazu Shoji, Masahiko Aoki, Hidekazu Hirano, Yuichi Abe, Ryohei Narumi, Kazufumi Honda, Takeshi Tomonaga, Kenji Mizuguchi, Takaki Yoshikawa, Narikazu Boku, and Jun Adachi
  • 学会等名: AACR2023
  • 国際学会
• [学会発表] Profiling of myeloid cells associated with prognosis in nivolumab monotherapy for advanced gastric cancer (WJOG10417GTR study) (2022)
  • 著者名/発表者名: Hirokazu Shoji; Narikazu Boku; Chie Kudo-Saito; Kengo Nagashima; Kai Tsugaru; Naoki Takahashi; Takeshi Kawakami; Yusuke Amanuma; Takeru Wakatsuki; Naohiro Okano; Yukiya Narita; Yoshiyuki Yamamoto; Rika Kizawa; Hiroshi Imazeki; Kazunori Aoki; Kei Muro
  • 学会等名: ESMO2022
  • 国際学会