網羅的遺伝子発現解析・エピゲノム解析に基づくＡ型胃炎の分子機構の解明

• 研究課題/領域番号: 22K08073
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53010:消化器内科学関連
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 新美 惠子 東京大学, 医学部附属病院, 特任助教 (40646957)
• 研究分担者: 冨田 秀太 岡山大学, 大学病院, 准教授 (10372111)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2024年度: 260千円 (直接経費: 200千円、間接経費: 60千円); 2023年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2022年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: Ａ型胃炎 / ピロリ感染胃炎 / 網羅的遺伝子発現解析 / メチル化アレイ / 胃癌 / A型胃炎 / 慢性胃炎 / メチル化解析

研究開始時の研究の概要

Ａ型胃炎は、胃粘膜の広汎な萎縮・化生を来し、胃悪性腫瘍発症の誘因となることが知られているが、ヘリコバクター・ピロリ菌による胃炎と比べ、癌化リスクやそのgenetic・epigeneticな変化は殆ど解明されていない。本研究では、内視鏡微小生検検体を用いたエピゲノム解析、ならびに、網羅的な遺伝子発現解析の手法を用いて、Ａ型胃炎の分子基盤に根差した病態や発癌ポテンシャルの解明を行う。ピロリ感染胃炎との相違を解析し、Ａ型胃炎の胃粘膜の慢性炎症から悪性腫瘍へと進展する発癌リスクや、ゲノムワイドなメチル化情報や網羅的遺伝子発現情報を明らかにし、Ａ型胃炎の臨床戦略を確立することを目指す。

研究実績の概要

多施設共同研究として症例集積を行い、A型胃炎・ピロリ感染胃炎を含むメチル化アレイを施行、慢性持続する自己免疫機序による炎症の結果、胃上皮細胞に高度なメチル化状態が誘導されることを発見した。ピロリ感染胃炎で過剰なメチル化が進むことは以前より報告されており、A型胃炎も同様の機序が考えられたが、両者では浸潤する炎症細胞の主体が異なっており、メチル化が誘導される遺伝子群もその違いを反映する傾向が認められた。これらの成果はJournal of Gastroenterology誌（2022, 57:144-155）に英文原著論文として報告した。
次に、mRNAマイクロアレイを施行したところ、A型胃炎はピロリ感染胃炎や正常胃と比較して独特の遺伝子発現プロファイルを持ち、特に神経内分泌腫瘍形成に関与するGASTとPAPPA2が高発現していた。A型胃炎・ピロリ感染胃炎をパスウェイ解析にて比較すると、両胃炎で炎症関連遺伝子の発現上昇を認めたが、ピロリ感染胃炎でその傾向は顕著であった。一方、小腸関連遺伝子の発現上昇を両胃炎で認めたが、この傾向はA型胃炎でより顕著であった。組織エンリッチメント解析でも同様の結果が得られた。また、A型胃炎では病理学的に認める膵上皮化生を反映して、膵関連遺伝子の発現上昇を認めるなど、ピロリ関連胃炎よりも多様な分化異常を示し、免疫染色による発現解析でもこの傾向が示された。A型胃炎における多様な分化異常が、神経内分泌腫瘍や通常型胃腺癌など、多様な腫瘍発生に繋がっていることが示唆された。これらの成果はJournal of Gastroenterology誌（2024, 59: 95-108）に英文原著論文として報告した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

COVID-19によるパンデミックの影響で、多くの医療機関で受診控えが起こったため、A型胃炎やピロリ感染胃炎の患者が内視鏡検査を施行する回数が大きく減じる状況（特に2020年1月～2022年12月）が生じた結果、胃粘膜生検の組織採取の集積に遅延が生じた。メチル化解析では、予定より解析検体数が少なめではあったものも、明確な結果が得られたため、研究計画通りのデータ解析と専門英文誌への掲載が達成された。その後、やや遅れて検体数が十分数に到達したため、mRNAマイクロアレイのデータ解析を行い、結果をまとめて、専門英文誌への掲載が達成された。現在は、miRNAマイクロアレイ解析とオミックス解析解析、ならびに、免疫染色や分子機序の解明のための分子生物学実験を行っている。

今後の研究の推進方策

研究は概ね順調に進んでおり、現在、miRNAマイクロアレイ解析とオミックス解析解析、ならびに、免疫染色や分子機序の解明のための分子生物学実験を行っている。

研究成果

• [雑誌論文] Marked intestinal trans-differentiation by autoimmune gastritis along with ectopic pancreatic and pulmonary trans-differentiation (2023)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi Chihiro、Sato Junichi、Yamamichi Nobutake、Kageyama-Yahara Natsuko、Sasaki Akiko、Akahane Takemi、Aoki Rika、Nakajima Shigemi、Ito Masayoshi、Yamamichi Mitsue、Niimi Keiko、et al.
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology 巻: 59 号: 2 ページ: 95-108
  • DOI: 10.1007/s00535-023-02055-x
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Reduced DEFA5 Expression and STAT3 Activation Underlie the Submucosal Invasion of Early Gastric Cancers (2023)
  • 著者名/発表者名: Nagao Sayaka、Takahashi Yu、Denda Tamami、Tanaka Yukihisa、Miura Yuko、Mizutani Hiroya、Ohki Daisuke、Sakaguchi Yoshiki、Yakabi Seiichi、Tsuji Yosuke、Niimi Keiko、Kakushima Naomi、Yamamichi Nobutake、Ota Yasunori、Koike Kazuhiko、Fujishiro Mitsuhiro
  • 雑誌名: Digestion 巻: 104 号: 6 ページ: 480-493
  • DOI: 10.1159/000531790
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Results of the interim analysis of a prospective, multicenter, observational study of small subepithelial lesions in the stomach (2023)
  • 著者名/発表者名: Iwamuro Masaya、Mitsuhashi Toshiharu、Inaba Tomoki、Matsueda Kazuhiro、Nagahara Teruya、Takeuchi Yoji、Niimi Keiko、Toyokawa Tatsuya、et al.
  • 雑誌名: Digestive Endoscopy 巻: 36 号: 3 ページ: 323-331
  • DOI: 10.1111/den.14595
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Autoimmune gastritis induces aberrant DNA methylation reflecting its carcinogenic potential. (2022)
  • 著者名/発表者名: Chihiro Takeuchi, Junichi Sato, Satoshi Yamashita, Akiko Sasaki, Takemi Akahane, Rika Aoki, Mitsue Yamamichi, Yu-Yu Liu, Masayoshi Ito, Takahisa Furuta, Shigemi Nakajima, Yoshiki Sakaguchi, Yu Takahashi, Yosuke Tsuji, Keiko Niimi, Shuta Tomida , Mitsuhiro Fujishiro, Nobutake Yamamichi, Toshikazu Ushijima
  • 雑誌名: J Gastroenterol . 巻: 3 号: 3 ページ: 144-155
  • DOI: 10.1007/s00535-021-01848-2
  • 査読あり / オープンアクセス