| 研究課題/領域番号 |
22K08081
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分53010:消化器内科学関連
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| 研究機関 | 横浜市立大学 |
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研究代表者 |
岩城 慶大 横浜市立大学, 附属病院, 助教 (70869172)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2024年度: 390千円 (直接経費: 300千円、間接経費: 90千円)
2023年度: 390千円 (直接経費: 300千円、間接経費: 90千円)
2022年度: 390千円 (直接経費: 300千円、間接経費: 90千円)
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| キーワード | 非アルコール性脂肪性肝疾患 / エロビキシバット / コレスチラミン / 発癌 / 動脈硬化 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
非アルコール性脂肪性肝疾患の患者では，コレステロールの摂取量が多いと報告されており，特に遊離コレステロールが病状の進行に関わっているといわれている．我々は、遊離コレステロールを軽減させるために、胆汁酸に変換して排泄する治療を検討した．胆汁酸再吸収を抑えるエロビキシバットと，胆汁酸吸着剤であるコレスチラミンを併用することで，
NASHに対する有効性と安全性を確認した．本研究の目的は、NASHモデルマウスに対して、エロビキシバット、コレスチラミンの併用療法を行うことで、NASHの生命予後に影響を与える動脈硬化、発癌に対する有効性の検討である．
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| 研究実績の概要 |
NASHモデルに対するエロビシキバット単剤投与、コレスチラミン単剤投与、エロビキシバットとコレスチラミン併用投与による効果は確認している．発癌モデルに対しても、エロビシキバット単剤投与群(E群)、コレスチラミン単剤投与群(C群)、エロビキシバットとコレスチラミン併用群(EC群)と設定し、発癌に対する効果を検討した．まず，発がん物質であるジエチルニトロサミン50 mg/kgを6～12週齢に2週間毎に腹腔内投与を行い，4週齢からAMLN食（高脂肪高果糖高コレステロール食）を与え，32週齢において肝臓内の発がんを確認した．発癌モデルであるNASH群に治療薬（エロビキシバット，コレスチラミン）は，24週-32週まで投与を行った．結果として，NASH群で有意に高くみられた腫瘍個数、腫瘍最大径は、エロビキシバットとコレスチラミン併用投与により，平均腫瘍数16.1個，平均腫瘍径8.7mmと有意に抑えられた．原因としては，NASHの病態改善，肝機能改善に伴う，発癌予防効果であると推測している.
次いで，ApoE(KO)マウスを使用した動脈硬化モデルについても，同様にエロビキシバットとコレスチラミンの有効性について検討を行っている．8週齢の雄性ApoE(KO)マウスに対して24週間，普通食およびアミリン食を負荷した．薬剤投与群では16週から24週にかけて薬剤投与を行った．普通食群、アミリンMASH群、アミリン/エロビキシバット群(10 mg/kg/d、第16週から第24週)、アミリン/コレスチラミン群(0.5 g/kg/d、第16週から第24週)、アミリン/エロビキシバット・コレスチラミン併用群に分けて検討を行った．動脈硬化モデルにおいて，アミリン群と比べ，エロビキシバット・コレスチラミン併用群では有意に大動脈弁のアテローム硬化の形成，大動脈におけるプラーク形成を改善させた．
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
研究全体として発癌モデル，動脈硬化モデルでのエロビキシバット，コレスチラミンの効果を検討しているが，発癌モデルの検討は予定通りに終了し，現在動脈硬化モデルに対しての効果を検討している．
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| 今後の研究の推進方策 |
動脈硬化モデルでの検討を遺伝子レベルで追加検討していく．
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