| 研究課題/領域番号 |
22K08088
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分53010:消化器内科学関連
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| 研究機関 | 東京慈恵会医科大学 |
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研究代表者 |
小井戸 薫雄 東京慈恵会医科大学, 医学部, 非常勤講師 (70266617)
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| 研究分担者 |
村橋 睦了 (伊賀睦了) 東京慈恵会医科大学, 医学部, 教授 (20422420)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2024年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
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| キーワード | WT1 / 膵癌 / 樹状細胞ワクチン / 腫瘍免疫微小環境 / neoantigen / 膵臓癌 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
現在実施している以下の臨床試験に関して、詳細な免疫モニタリングを網羅的に実施し、膵癌患者の腫瘍免疫微少環境(TME)と治療効果の関連性を評価する。最終的に、TMEにおける免疫担当細胞の再構築による新規複合的免疫化学療法の開発を目指す。
①「切除不能膵癌に対する標準化学療法併用Neoantigen樹状細胞ワクチン療法」（jRCTc030190081）
②「切除不能膵癌に対する標準化学療法併用WT1樹状細胞ワクチン療法」(jRCTc030190195)
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| 研究実績の概要 |
①WT1樹状細胞ワクチンと標準化学療法の併用療法
進行膵癌に対して、WT1特異的CD4およびCD8T細胞を刺激することができる新規WT1ペプチドカクテルを作製し、新規WT1ペプチドカクテルをパルスした樹状細胞ワクチン療法(WT1-DC)と標準化学療法（GN療法:Gemcitabine + nab-PTX）を併用した臨床試験を全10例実施した。血液サンプルを用いた免疫学的誘導の解析にて、WT1ペプチドに対する遅延型過敏反応が長期間に継続して誘導できた症例は、IFN-γを産生するWT1特異的CD4およびCD8T細胞が治療後に長期に維持され、無増悪生存期間および全生存期間が有意に延長していた。さらに、抑制性T細胞(Treg)と骨髄由来抑制細胞（MDSC）が、治療後に有意に低下した症例は無増悪生存期間および全生存期間が有意に延長していた。腫瘍が著しく縮小した結果、Conversion surgeryが可能となった膵癌が7例認められた。Conversion surgeryにて得られた手術標本を免疫組織化学的に解析した結果、CD3, PD-1, CD68陽性細胞の密度が高く、Foxp3陽性細胞の頻度が少ない4例は、長期間に及ぶ生存が認められた。また、膵癌局所にWT1特異的CD8+T細胞が多く集簇している例に、長期間の生存が認められた。
②neoantigen樹状細胞ワクチンと標準化学療法の併用療法
多臓器転移を伴う進行膵癌に対して、リキッドバイオプシーにてneoantigenを同定後、HLA拘束性の候補ペプチドを化学合成し、樹状細胞にパルスした樹状細胞ワクチン(neoantigen-DC)を開発した。neoantigen-DCワクチンに標準化学療法（GN療法）を併用した臨床試験を6例に実施した。今後、免疫誘導の解析を詳細に実施する。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
WT1樹状細胞ワクチンと標準化学療法(GN療法)の併用療法に関する臨床試験の免疫解析は、ほぼ完了している。一方、neoantigen樹状細胞ワクチンと標準化学療法(GN療法)の併用療法は、免疫解析がやや遅れている。WT1樹状細胞ワクチンの臨床成績に関しては、初期治療より5年以上経過しおり、順調に経過を蓄積できている。従って、総合して概ね順調に進んでいる。
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| 今後の研究の推進方策 |
①WT1樹状細胞ワクチンと標準化学療法(GN療法)の併用療法に関しては、治療前後のリキッドバイオプシーによる血漿中の腫瘍DNAの変化を解析し、生命予後のバイオマーカーとしての意義を検討する。また、治療効果予測バイオマーカーとして、ワクチン前後のmemory細胞の変化やWT1抗体（IgM, IgG)の変化を解析する。臨床結果に関しては、2024年度に論文報告を目指す。
②neoantigen樹状細胞ワクチンと標準化学療法(GN療法)の併用療法に関しては、エントリー基準が多臓器転移症例であり、Conversion surgeryが可能となった例は認めなかった。従って、血液サンプルを用いて免疫誘導の有無を、WT1樹状細胞ワクチンの臨床試験同様に、解析をする。
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