MR関連高血圧症による心不全発症メカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 22K08098
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53020:循環器内科学関連
• 研究機関: 三重大学
• 研究代表者: 岡本 隆二 三重大学, 医学部附属病院, 教授 (60378346)
• 研究分担者: 土肥 薫 三重大学, 医学系研究科, 教授 (50422837)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2024年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円); 2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2022年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 心肥大 / 心不全 / ミオシン軽鎖 / ミネラルコルチコイド受容体 / アルドステロン / 心筋症 / 高血圧 / ねじれ運動

研究開始時の研究の概要

MR関連高血圧症および心筋障害が注目されている。高血圧症の第一選択薬はカルシウム拮抗薬、ACEi/ARB、サイアザイド利尿薬であるが、それにMR拮抗薬(MRA)を追加した際、有意に降圧効果や心血管イベントの予防効果が得られる症例が多く、MR関連高血圧症と命名され、注目されている。一方高アルドステロン血症患者において、Rhoキナーゼ/ミオシン軽鎖(MLC)ホスファターゼシグナルが活性化していることが最近明らかとなった。本研究では、MR関連高血圧症による心肥大・線維化・心不全において、MLCシグナルの異常がどのように関与しているか、その分子メカニズムを明らかにする。

研究実績の概要

野生型マウスおよび心臓特異的ミオシン軽鎖(MLC)ホスファターゼKOマウスを用いて、片腎摘出後、アルドステロンの慢性投与を行い、MR関連高血圧症における心不全モデルを作成し、心肥大および心臓の線維化の解析を行った。
心臓特異的MLCホスファターゼKOマウスは野生型に比較し、心臓収縮能および拡張能が保たれ、組織学的にも心臓の線維化が抑制されていた。
また心臓特異的MLCホスファターゼKOマウスでは結合組織成長因子(CTGF)の低下を認めた。
HL1心筋細胞をアルドステロンで刺激すると、MLCホスファターゼ・サブユニットのMYPT2およびCTGFの両方が増加した。一方、心筋MLCキナーゼ(cMLCK)はアルドステロン刺激により濃度依存性に減少した。これはMLCのリン酸化レベルも低下も伴っており、アルドステロン刺激により、MLCホスファターゼとcMLCKのバランスにより、MLCのリン酸化レベルが制御されていることが明らかとなった。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

動物モデルの作成・解析に加え、培養細胞を用いた検討でも、一定の成果を得ることが出来ているため。

今後の研究の推進方策

マウスにおける心エコーのストレイン解析や、細胞でのノックダウン下でのアルドステロン刺激により、アルドステロンの心毒性におけるMLCシグナルの分子メカニズムと病態を明らかにする。

研究成果

• [雑誌論文] A hyperaldosteronism subtypes predictive model using ensemble learning (2023)
  • 著者名/発表者名: Karashima S, Kawakami M, Nambo H, Kometani M, Kurihara I, Ichijo T, Katabami T, Tsuiki M, Wada N, Oki K, Ogawa Y, Okamoto R, Tamura K, Inagaki N, Yoshimoto T, Kobayashi H, Kakutani M, Fujita M, Izawa S, Suwa T, Kamemura K, Yamada M, Tanabe A, Naruse M, Yoneda T; JPAS/JRAS Study Group.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 13 号: 1 ページ: 3043-3043
  • DOI: 10.1038/s41598-023-29653-2
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Letter by Okamoto et al Regarding Article, “Restoration of Cardiac Myosin Light Chain Kinase Ameliorates Systolic Dysfunction by Reducing Superrelaxed Myosin” (2023)
  • 著者名/発表者名: Okamoto Ryuji、Ye Zhe、Dohi Kaoru
  • 雑誌名: Circulation 巻: 148 号: 25 ページ: 2073-2073
  • DOI: 10.1161/circulationaha.123.066090
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Moyamoya Disease Complicating Ebstein's Anomaly (2022)
  • 著者名/発表者名: Goto Itaru、Okamoto Ryuji、Sato Yu、Tsuji Akihiro、Tanigawa Takashi、Dohi Kaoru
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 61 号: 24 ページ: 3683-3686
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.9516-22
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2022-12-15
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A Perihilar Variant of Focal Segmental Glomerulosclerosis Due to <i>De novo</i> Branchio-oto-renal Syndrome (2022)
  • 著者名/発表者名: Saiki R, Katayama K, Kitano M, Tsujimoto K, Tanaka F, Suzuki Y, Murata T, Kurita T, Okamoto R, Takeuchi K, Dohi K.
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 61 号: 13 ページ: 2033-2038
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.8508-21
  • NAID: 130008124756
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2022-07-01
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Prevalence and Clinical Characteristics of Proximal Deep Venous Thrombosis After a High-Density Coronavirus Disease 2019 Cluster in a Japanese Psychiatric Hospital (2022)
  • 著者名/発表者名: Sato Toru、Ogihara Yoshito、Fujimoto Naoki、Usami Akihiro、Hamaguchi Tatsuya、Tanabe Masaki、Okamoto Ryuji、Nakase Shinji、Dohi Kaoru
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 86 号: 3 ページ: 458-463
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-21-0987
  • NAID: 130008163882
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 年月日: 2022-02-25
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Endovascular Treatment for Lower-extremity Arterial Thrombosis in a Patient with Congenital Afibrinogenemia and a History of Bleeding Complications (2022)
  • 著者名/発表者名: Hiramatsu Daisuke、Ogihara Yoshito、Matsumoto Takeshi、Sato Kei、Takasaki Akihiro、Kurita Tairo、Okamoto Ryuji、Wada Hideo、Dohi Kaoru
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 61 号: 3 ページ: 361-364
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.7542-21
  • NAID: 130008150387
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2022-02-01
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Thrombotic Microangiopathy Due to Severe Hypertension in a Patient With Primary Aldosteronism (2022)
  • 著者名/発表者名: Hirabayashi Yosuke、Okamoto Ryuji、Miura Shoko、Inoue Chisa、Uemura Mei、Sugino Yuichi、Murata Tomohiro、Katayama Kan、Yano Yutaka、Sakuma Hajime、Dohi Kaoru
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 86 号: 2 ページ: 334
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-21-0653
  • NAID: 130008144233
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 年月日: 2022-01-25
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Elderly Man With “Overalls” Edema (2022)
  • 著者名/発表者名: Nakaya Hitoshi、Okamoto Ryuji、Nagashima Kazunori、Sugino Yuichi、Ogihara Yoshito、Sakuma Hajime、Dohi Kaoru
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 86 号: 2 ページ: 333
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-21-0700
  • NAID: 130008144240
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 年月日: 2022-01-25
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Associated factors and effects of comorbid atrial fibrillation in hypertensive patients due to primary aldosteronism (2022)
  • 著者名/発表者名: Sakaguchi S, Okamoto R, Inoue C, Akao M, Kamemura K, Kurihara I, Takeda Y, Ohno Y, Inagaki N, Rakugi H, Katabami T, Tsuiki M, Tanabe A, Tamura K, Fujita S, Yano Y, Dohi K; JRAS investigators; Naruse M.
  • 雑誌名: Journal of Human Hypertension 巻: - 号: 9 ページ: 757-766
  • DOI: 10.1038/s41371-022-00753-2
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Cardiac Fibrosis: Chronic Inflammatory Disease and Promising Therapeutic Target (2022)
  • 著者名/発表者名: Okamoto Ryuji
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 23 号: 15 ページ: 8074-8074
  • DOI: 10.3390/ijms23158074
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Perinatal hypoxia aggravates occlusive pulmonary vasculopathy in SU5416/hypoxia-treated rats later in life (2022)
  • 著者名/発表者名: Oshita H, Sawada H, Mitani Y, Tsuboya N, Kabwe JC, Maruyama J, Yusuf A, Ito H, Okamoto R, Otsuki S, Yodoya N, Ohashi H, Oya K, Kobayashi Y, Kobayashi I, Dohi K, Nishimura Y, Saitoh S, Maruyama K, Hirayama M
  • 雑誌名: Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2022 Aug 1;323(2):L178-L192. 巻: 323 号: 2 ページ: 178-192
  • DOI: 10.1152/ajplung.00422.2021
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy complicating hypertrophic cardiomyopathy (2022)
  • 著者名/発表者名: Kagawa Yoshihiko、Okamoto Ryuji、Asano Yoshihiro、Sakata Yasushi、Dohi Kaoru
  • 雑誌名: European Heart Journal - Cardiovascular Imaging 巻: 23 号: 9 ページ: e326-e326
  • DOI: 10.1093/ehjci/jeac103
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] CRISPR-mediated Bmpr2 point mutation exacerbates late pulmonary vasculopathy and reduces survival in rats with experimental pulmonary hypertension (2022)
  • 著者名/発表者名: Kabwe JC, Sawada H, Mitani Y, Oshita H, Tsuboya N, Zhang E, Maruyama J, Miyasaka Y, Ko H, Oya K, Ito H, Yodoya N, Otsuki S, Ohashi H, Okamoto R, Dohi K, Nishimura Y, Mashimo T, Hirayama M, Maruyama K.
  • 雑誌名: Respir Res. 巻: ;23 号: 1 ページ: 1-22
  • DOI: 10.1186/s12931-022-02005-w
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Serum-Induced Expression of Brain Natriuretic Peptide Contributes to Its Increase in Patients with HFpEF (2022)
  • 著者名/発表者名: Okamoto Ryuji、Hashizume Ryotaro、Suzuki Noboru、Ito Rie、Tokuhara Tomoko、Fujiwara Hiroshi、Zhe Ye、Ito Hiromasa、Abe Takaya、Dohi Kaoru
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 23 号: 6 ページ: 2991-2991
  • DOI: 10.3390/ijms23062991
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cardiorenal protective effects of sodium-glucose cotransporter 2 inhibition in combination with angiotensin II type 1 receptor blockade in salt-sensitive Dahl rats. (2022)
  • 著者名/発表者名: Ito H, Okamoto R, Ali Y, Zhe Y, Katayama K, Ito M, Dohi K.
  • 雑誌名: J Hypertens. 巻: 40 号: 5 ページ: 956-968
  • DOI: 10.1097/hjh.0000000000003099
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Regulation of myosin light-chain phosphorylation and its roles in cardiovascular physiology and pathophysiology (2022)
  • 著者名/発表者名: Ito Masaaki、Okamoto Ryuji、Ito Hiromasa、Zhe Ye、Dohi Kaoru
  • 雑誌名: Hypertension Research 巻: 45 号: 1 ページ: 40-52
  • DOI: 10.1038/s41440-021-00733-y
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] The Regulation of Myosin Light Chain Phosphorylation Plays an Important Role in the Development of Cardiac Fibrosis in MRRelated Hypertension (2023)
  • 著者名/発表者名: Zhe Ye, Ryuji Okamoto, Hiromasa Ito, Rie Ito, Mizuki Ida, Masaaki Ito, Kaoru Dohi
  • 学会等名: 日本循環器学会総会
  • 国際学会
• [学会発表] Associated factors and effects of comorbid atrial fibrillation in hypertensive patients due to primary aldosteronism (2023)
  • 著者名/発表者名: Shintaro Sakaguchi, Ryuji Okamoto, Masaharu Akao, Kohei Kamemura, Hiromi Rakugi5, Satoshi Fujita, Kaoru Dohi; JRAS investigators; Mitsuhide Naruse
  • 学会等名: 日本循環器学会総会
  • 国際学会
• [学会発表] Cardiac-specific deletion of myosin phosphatase targeting subunit 2 alleviates cardiac fibrosis in mineralocorticoid receptor-related hypertension (2023)
  • 著者名/発表者名: Zhe Ye, Ryuji Okamoto, Hiromasa Ito, Moriwaki Keishi, Rie Ito, Mizuki Ida, Masaaki Ito, Kaoru Dohi
  • 学会等名: ヨーロッパ心臓病学会(ESC)
• [学会発表] Cardiac-specific knockout of myosin phosphatase targeting subunit 2 prevents cardiac fibrosis in a connective tissue growth factor‐dependent manner in mineralocorticoid receptor-related hypertension mice (2023)
  • 著者名/発表者名: Zhe Ye, Ryuji Okamoto, Hiromasa Ito, Moriwaki Keishi, Rie Ito, Mizuki Ida, Masaaki Ito, Kaoru Dohi
  • 学会等名: アメリカ心臓協会学会(AHA）
  • 国際学会
• [学会発表] The Regulation of Myosin Light Chain Phosphorylation Plays an Important Role in the Development of Cardiac Fibrosis in MR-Related Hypertension (2023)
  • 著者名/発表者名: Zhe Ye, Ryuji Okamoto, Hiromasa Ito, Rie Ito, Mizuki Ida, Masaaki Ito, Kaoru Dohi
  • 学会等名: 日本循環器学会総会
  • 国際学会
• [学会発表] Associated factors and effects of comorbid atrial fibrillation in hypertensive patients due to primary aldosteronism (2023)
  • 著者名/発表者名: Shintaro Sakaguchi, Ryuji Okamoto, Masaharu Akao, Kohei Kamemura, Hiromi Rakugi5, Satoshi Fujita, Kaoru Dohi; JRAS investigators; Mitsuhide Naruse
  • 学会等名: 日本循環器学会総会
  • 国際学会
• [学会発表] Predictors and effects of comorbid atrial fibrillation in hypertensive patients due to primary aldosteronism (2022)
  • 著者名/発表者名: Shintaro Sakaguchi, Ryuji Okamoto, Chisa Inoue, Kohei Kamemura, Isao Kurihara, Yoshiyu Takeda, Youichi Ohno, Hiromi Rakugi, Takuyuki Katabami, Akiyo Tanabe, Kouichi Tamura, Fujita Satoshi, Yutaka Yano, Kaoru Dohi and Mitsuhide Naruse ,JPAS/JRAS Study Group
  • 学会等名: 国際高血圧学会(ISH)
  • 国際学会