心不全におけるBNP、ANP前駆体の分泌調節不全の機序解明と新規治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 22K08099
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53020:循環器内科学関連
• 研究機関: 公益財団法人田附興風会 (2024); 京都大学 (2022-2023)
• 研究代表者: 中川 靖章 公益財団法人田附興風会, 医学研究所北野病院 呼吸・循環研究部, 研究主幹 (70452357)
• 研究分担者: 桑原 宏一郎 信州大学, 学術研究院医学系, 教授 (30402887) ; 錦見 俊雄 京都大学, 医学研究科, 非常勤講師 (80291946) ; 木下 秀之 京都大学, 医学研究科, 特定准教授 (30467477)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2024年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2024年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2022年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: ナトリウム利尿ペプチド / BNP / proBNP / 心不全 / 遺伝子改変マウス / 糖鎖修飾

研究開始時の研究の概要

本申請研究では心血管管病における生体内のナトリウム利尿ペプチド(以下NPと略)前駆体の病態生理学的意義について検討すると共に、糖鎖修飾機序を含むその分泌調節機序に基づいた、内因性NP作用の増強を狙った心疾患の新規治療法の開発を目的とする。即ち、①遺伝子改変マウスを用いたNP前駆体及びその制御機構の生体内での心疾患病態生理学的意義、②NP前駆体分泌制御における糖鎖修飾関連シグナルの役割や新規分泌機序の解明、③miR-30-GALNT経路を標的としたNP前駆体分泌の調節、などの検討により内因性NP分泌を標的とした心血管疾患の新たな治療法の開発に向けた基盤的な研究を行う。

研究成果の概要

BNPは心臓から分泌され、心保護作用を持つペプチドであるが、血中にはその前駆体proBNPが存在し、その生理活性は極めて弱い。proBNPから生理活性の強いBNPへのプロセシングを促進させることは心不全の新たな治療開発につながる可能性がある。これについての研究のためにはin vivoでの評価も必要であるが、BNPの構造には種差が大きく、proBNP分泌制御機構についてヒトBNPでの検討が必要である。今回ヒトproBNP発現マウスを用いて心不全モデルや、心不全に影響を及ぼす病態モデルを用いた検討により、病態によりproBNP分泌が変化する可能性を示すデータが得られた。今後更に研究を進めていく。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究により、in vivoにおけるproBNP分泌評価法が確立し、種々の病態でproBNP分泌が変化する可能性が得られ、これに関する分子メカニズムを修飾することで、心不全の新たな診断法や、活性の強いBNPの分泌が促進されるような新たな心不全治療の開発につながる可能性が有る意義のある研究成果が得られたと考える。

研究成果

• [雑誌論文] Responses of B-type natriuretic peptide (BNP), mature BNP and proBNP to sacbitril/valsartan differs between resonders and non-responders. (2025)
  • 著者名/発表者名: Nishikimi T, Nakagawa Y, Miyamoto S, Kanamori T, Inazumi H, Yanagisawa H, Moriuchi K, Kinoshita H, Tamamura Y, Takahama H, Minamino N, Ono K.
  • 雑誌名: Open Heart 巻: 12 号: 1 ページ: e002990-e002990
  • DOI: 10.1136/openhrt-2024-002990
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] B-Type Natriuretic Peptide (BNP) Revisited - Is BNP Still a Biomarker for Heart Failure in the Angiotensin Receptor/Neprilysin Inhibitor Era? (2022)
  • 著者名/発表者名: Nishikimi T, Nakagawa Y.
  • 雑誌名: Bilology (Basel) 巻: 11 号: 7 ページ: 1034-1034
  • DOI: 10.3390/biology11071034
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Myocardial TRPC6-mediated Zn2+ influx induces beneficial positive inotropy through beta-adrenoreceptors. (2022)
  • 著者名/発表者名: Oda S, Nishiyama K, Furumoto Y, Yamaguchi Y, Nishimura A, Tang X, Kato Y, Numaga-Tomita T, Kaneko T, Mangmool S, Kuroda T, Okubo R, Sanbo M, Hirabayashi M, Sato Y, Nakagawa Y, Kuwahara K, Nagata R, Iribe G, mori Y, Nishida M.
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 12 号: 1 ページ: 6374-6374
  • DOI: 10.1038/s41467-022-34194-9
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] CNP, the Third Natriuretic Peptide: Its Biology and Significance to the cardiovascular System. (2022)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa Y, Nishikimi
  • 雑誌名: Biology 巻: 11 ページ: 986-986
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Change in BNP levels from discharge to 6-month visit predict subsequent outcomes in patients with acute heart failure. (2022)
  • 著者名/発表者名: Shiba M, Kato T, Morimoto T, Yaku H, Inuzuka Y, Tamaki Y, Ozasa N, Seko Y, Yamamoto E, Yoshikawa Y, Kitai Y, Yamashita Y, Iguchi M, Nakao K, Kawase Y, Morinaga T, Toyofuku M, Furukawa Y, Ando K, Kadota K, Sato Y, Nakagawa Y, Kuwahara K, Kimura T.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 17 号: 1 ページ: e0263165-e0263165
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0263165
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] NRSF- GNAO1 Pathway Contributes to the Regulation of Cardiac Ca 2+ Homeostasis (2022)
  • 著者名/発表者名: Inazumi Hideaki、Kuwahara Koichiro、Nakagawa Yasuaki、et al.
  • 雑誌名: Circulation Research 巻: 130 号: 2 ページ: 234-248
  • DOI: 10.1161/circresaha.121.318898
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Changes in mature B-type natriuretic peptide (BNP), proBNP, and other NP molecules to sacubitril/valsartan - difference between responder and non-responder- (2025)
  • 著者名/発表者名: Nishikimi T, Nakagawa Y, Miyamoto S, Kanamori T, Inazumi H, Yanagisawa H, Moriuchi K, Kinoshita H, Tamamura Y, Takahama H, Minamino N, Ono K
  • 学会等名: 第89回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] TRPC3/C6阻害薬L862の新規肺高血圧治療薬としての可能性 (2024)
  • 著者名/発表者名: 森内健史、桑原宏一郎、中川靖章、木下秀之、稲住英明、柳さあ洋、金森敬彦、錦見俊雄、大矢未来、西田基宏、永田龍、森泰生、中村一文、中尾一和、木村剛、尾野亘
  • 学会等名: 第28回日本心血管内分泌代謝学会学術集会
• [学会発表] 肺動脈性肺高血圧症の病態形成におけるCNP-GC-B系の意義 (2024)
  • 著者名/発表者名: 柳澤洋、中川靖章、金森敬彦、森内健史、稲住英明、木下秀之、錦見俊雄、桑原宏一郎
  • 学会等名: 脳心血管抗加齢研究会第20回学術大会
• [学会発表] Early increase and subsequent decrease in mature BNP and early decrease and continued decrease in proBNP after sacubitril/valsartan may relate to left ventricular reverse remodeling in heart failure (2024)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto S. Nishikimi T, Nakagawa Y
  • 学会等名: ESC Congress 2024
  • 国際学会
• [学会発表] 心不全治療とBNP (2023)
  • 著者名/発表者名: 中川靖章
  • 学会等名: 日本内科学会近畿地方会
  • 招待講演
• [学会発表] これからの心不全診療におけるBNP測定の意義と最新の話題 -ARNI投与下でのBNPの挙動・解釈も含めて- (2023)
  • 著者名/発表者名: 錦見俊雄
  • 学会等名: 第72回日本医学検査学会
  • 招待講演
• [学会発表] セミナータイトル：心不全パンデミック時代における臨床検査の精度管理 ーBNP検査を中心としてー (2023)
  • 著者名/発表者名: 錦見俊雄
  • 学会等名: 日臨技 首都圏支部・関甲信支部 医学検査学会
  • 招待講演
• [学会発表] The Genetic and Pharmacological Inhibition of Classic Transient Receptor Potential Channels 3 and 6 (TRPC3/C6) Improve Pulmonary Arterial Hypertension. (2023)
  • 著者名/発表者名: Kenji Moriuchi, Yasuaki Nakagawa, Hideyuki Kinoshita, Hideaki Inazumi, Hiromu Yanagisawa, Toshio Nishikimi, Miku Oya, Motohiro Nishida, Yasuo Mori, Ryu Nagata, Kazufumi Nakamura, Koichiro Kuwahara, Kazuwa Nakao, Takeshi Kimura
  • 学会等名: Basic Cardiovascular Sciences Scientific Sessions 2023
  • 国際学会
• [学会発表] Inhibition of TRPC3/C6 Ameliorates Pulmonary Arterial Hypertension in Rodents (2023)
  • 著者名/発表者名: Kenji Moriuchi, Yasuaki Nakagawa, Hideyuki Kinoshita, Hideaki Inazumi, Hiromu Yanagisawa, Takahiko Kanamori, Toshio Nishikimi, Miku Oya, Motohiro Nishida, Yasuo Mori, Ryu Nagata, Kazufumi Nakamura, Koichiro Kuwahara, Kazuwa Nakao, Takeshi Kimura
  • 学会等名: 第87回 日本循環器学会学術集会
• [学会発表] 心血管病におけるナトリウム利尿ペプチドの病態生理学的意義 (2022)
  • 著者名/発表者名: 中川靖章、錦見俊雄、桑原宏一郎、柳澤洋、木下秀之、森内健史、金森敬彦、植田洋平、八十田明宏、高濱博幸、南野直人、中尾一和
  • 学会等名: 第26回日本心不全学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 転写調節因子NRSFを介した心不全進展の分子メカニズム (2022)
  • 著者名/発表者名: 稲住英明、桑原宏一郎、中川靖章、大矢未来、木下秀之、森内健司、柳澤洋、金森敬彦、錦見俊雄、中尾一和
  • 学会等名: 第26回日本心血管内分泌代謝学会学術集会
• [学会発表] 肺高血圧症の新規治療ターゲットとしてのTRPC3/C6 ( Classic transient receptor potential channels 3 and 6 (TRPC3/C6) are novel therapeutic target of PAH.) (2022)
  • 著者名/発表者名: 森内健史、中川靖章、木下秀之、西田基宏、森泰生、永田龍、中村一文、錦見俊雄、稲住英明、柳澤洋、金森 敬彦 、大矢未来、中尾一和、桑原宏一郎、木村剛
  • 学会等名: 第26回日本心不全学会学術集会
• [学会発表] Genetic and pharmacological inhibition of TRPC3/6 ameliorates pulmonary arterial hypertension in rodent models. (2022)
  • 著者名/発表者名: 森内健史、中川靖章、木下秀之、西田基宏、森泰生、永田龍、中村一文、錦見俊雄、稲住英明、柳澤洋、金森 敬彦 、大矢未来、中尾一和、桑原宏一郎、木村剛
  • 学会等名: 第39回国際心臓研究学会 日本部会
• [備考] 京大病院循環器内科 肺循環・心血管内分泌代謝グループ
  • URL: https://cardio.kuhp.kyoto-u.ac.jp/res-group/gr_ph/
• [備考] 京都大学医学部附属病院循環器内科 心血管内分泌代謝グループ