NADHを標的とした新たな心臓線維化治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 22K08110
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53020:循環器内科学関連
• 研究機関: 自治医科大学
• 研究代表者: 砂河 孝行 自治医科大学, 医学部, 講師 (40418637)
• 研究分担者: 澤城 大悟 自治医科大学, 医学部, 講師 (40456132)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2024年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 心線維化 / 低酸素 / NADH / 心臓リモデリング / 心臓 / 線維芽細胞 / 虚血環境

研究開始時の研究の概要

還元等量であるNADH(nicotinamide adenine dinucleotide)はミトコンドリアにおいて酸化され、そのエネルギーはATPに変換される。一方、過剰なNADHの蓄積は細胞に酸化ストレスを引き起こす。研究代表者らはこれまでの研究から心不全においてNADHの蓄積が見られること、NADHの蓄積が生じるマウスモデルにおいて心臓線維化が増大することを見出している。
本研究ではNADHに着目し、繊維芽細胞活性化における意義について研究を行う。さらに、NADHへの介入が虚血性心疾患や代謝疾患における心臓線維化を改善させるかについて研究を行う。

研究実績の概要

心線維化は心不全の独立した予後不良因子であるが、現時点で有効な治療法は存在せず臨床的に大きな課題となっている。その為、心線維化の病態・病理解明による治療戦略の確立が求められている。しかしながら、なぜ線維芽細胞が過剰に活性化するのかそのメカニズムは未だ明らかになっていない。心臓線維化領域は細胞成分が少なく虚血環境に陥っている。このような環境下では通常、細胞のエネルギー産生能は低下し、タンパク合成が低下する。我々はこれまでの研究から低酸素環境は転写制御を介さずコラーゲン合成を促進することが明らにしてきた。その中で、低酸素で細胞内に集積するNADHに着目し、低酸素下でのコラーゲン合成に重要であることを見出した。これらの結果から、線維芽細胞は低酸素環境下で細胞内に蓄積するNADHを消費することでコラーゲン合成を行っていると考えられた。In vivoにおける線維化病態においてもNADHによるコラーゲン合成システムが働いているのかについて検討する為、NADHをNAD+に変換する酵素であるLactobacillus brevis由来NADH oxidase(LbNOX)及びミトコンドリア局在ペプチドを付加したmitoLbNOXをマウスRosa26領域にノックインしたマウスを樹立した。今後、心臓を始めとした組織線維化病態モデルを用いて線維化病態におけるNADHの役割を検討していく予定である。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本研究はおおむね順調に進展している。

今後の研究の推進方策

本研究はおおむね順調に経過している。引き続き研究目標を達成するため、実験計画を継続して遂行する。

研究成果

• [雑誌論文] Gut Bacteria-derived Membrane Vesicles Induce Colonic Dysplasia by Inducing DNA Damage in Colon Epithelial Cells (2024)
  • 著者名/発表者名: Miyakawa Yu、Otsuka Motoyuki、Shibata Chikako、Seimiya Takahiro、Yamamoto Keisuke、Ishibashi Rei、Kishikawa Takahiro、Tanaka Eri、Isagawa Takayuki、Takeda Norihiko、Kamio Noriaki、Imai Kenichi、Fujishiro Mitsuhiro
  • 雑誌名: Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology 巻: 17 号: 5 ページ: 745-767
  • DOI: 10.1016/j.jcmgh.2024.01.010
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Secretory GFP reconstitution labeling of neighboring cells interrogates cell-cell interactions in metastatic niches (2023)
  • 著者名/発表者名: Minegishi M, Kuchimaru T, Nishikawa K, Isagawa Takayuki、Iwano S, Iida K, Hara H, Miura S, Sato M, Watanabe S, Shiomi A, Mabuchi Y, Hamana H, Kishi H, Sato T, Sawaki D, Sato S, Hanazono Y, Suzuki A, Kohro T, Kadonosono T, Shimogori T, Miyawaki, Takeda N, Shintaku H, Kizaka-Kondoh S, Nishimura S
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 14 号: 1 ページ: 8031-8031
  • DOI: 10.1038/s41467-023-43855-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Vaccination-based immunotherapy to target profibrotic cells in liver and lung (2022)
  • 著者名/発表者名: obecki M, Chen J, Krzywinska E, Nagarajan S, Fan Z, Nelius E, Monne Rodriguez JM, Seehusen F, Hussein A, Moschini G, Hajam EY, Kiran R, Gotthardt D, Debbache J, Badoual C, Sato T, Isagawa T, Takeda N, Tanchot C, Tartour E, Weber A, Werner S, Loffing J, Sommer L, Sexl V, Munz C, Feghali-Bostwick C, Pachera E, Distler O
  • 雑誌名: Cell Stem Cell 巻: 29 号: 10 ページ: 1459-1474.e9
  • DOI: 10.1016/j.stem.2022.08.012
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Nucleoside triphosphate hydrolases assay in Toxoplasm gondii and Neospora caninum for high-throughput screening using robot arm. (2022)
  • 著者名/発表者名: Riho Kurata, Masamitsu Harada, Jun Nagai, Xiaofeng Cui, Takayuki Isagawa, Hiroaki Semba, Yasuhiro Yoshida, Norihiko Takeda, Koji Maemura, Tomo Yonezawa.
  • 雑誌名: Journal of Visualized Experiments 巻: in press 号: 185
  • DOI: 10.3791/62874
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] 低酸素よるミトコンドリアNADHの蓄積は線維芽細胞におけるコラーゲン合成を促進する (2023)
  • 著者名/発表者名: 砂河 孝行, 澤城 大悟, 佐藤 達之, 口丸 高広, 杉本 大樹, 佐藤 滋, Ariunbold Chuluun-Erdene, 大野 和寿, 興梠 貴英, 武田 憲彦
  • 学会等名: 第96回日本生化学会大会