| 研究課題/領域番号 |
22K08123
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分53020:循環器内科学関連
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| 研究機関 | 名古屋大学 |
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研究代表者 |
加藤 勝洋 名古屋大学, 医学部附属病院, 助教 (10841950)
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| 研究分担者 |
足立 史郎 名古屋大学, 医学部附属病院, 病院助教 (60782430)
室原 豊明 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (90299503)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2024年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
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| キーワード | 肺高血圧症 / 血管内皮細胞 / 血液検体 / シグナル伝達 / バイオマーカー |
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| 研究開始時の研究の概要 |
肺動脈性肺高血圧症（PAH）は指定難病の１つであり、肺血管拡張薬の開発により患者の短期予後は以前より改善したものの、治療が奏功しない症例も多く、新規治療薬および診断バイオマーカーの開発が急務である。PAHにおいて、なぜ全身の血管ではなく、末梢側の肺細動脈のみで異常をきたすのかは解っていない。本研究では、全身の動脈と比較して、肺細動脈で特徴的な発現変動を示す分子に着目し、培養細胞、個体、患者臨床検体と組み合わせて、病態を解き明かす。本研究によって、PAHの病理の具体的発症メカニズムの理解を深め、新規治療戦略をもたらすことができる。
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| 研究実績の概要 |
肺高血圧症は、全身の血管網ではなく主病変部である肺細動脈局所のシグナル異常が発端とした疾患であることが予測され、現在までに行なった網羅的スクリーニングの結果、肺細動脈内皮細胞特異的に発現する分子A、分子Bを見出してきた。これらの分子の解析を通して、肺高血圧症の疾患制御機構の解明や創薬を含む治療戦略の開発、早期診断のためのバイオマーカーの開発につなげることを目的としている。現時点で以下のような実験の結果を得ている。
１、培養肺動脈内皮細胞を用いて分子A及び分子BをsiRNAを用いたノックダウンやレンチウイルスを用いた過剰発現を行い、BMP/TGF-β/Smad、MAPキナーゼ、PI3K/Aktなどの細胞内シグナルの検証を行なっている。また、低酸素曝露した際の分子A及び分子Bの発現変化について検証し、分子Bに関しては発現の低下を認めた。
２、分子Aまたは分子Bに対する遺伝子欠損マウスの作成を進めた。分子Aに対する遺伝子欠損マウスに関して、解析を進めているが現時点では有意な変化を認めていない。分子Aまたは分子Bをマウス個体で過剰発現させるためのアデノ随伴ウイルスの作成を進め、分子Aの過剰発現に関しては有意な変化を認めなかった。
３、肺高血圧症の病態解明およびバイオマーカーの可能性を検証するために、肺高血圧症患者に対して右心カテーテル検査を実施する際に血液検体の採取を行なっている。肺動脈の前後で血中濃度を比較検討するために、肺動脈と左心室より血液検体の採取・保存している。現在までに101人の肺高血圧症患者より血液検体の採取を完了した。分子Aに関して、13症例の検体で測定を行い、平均肺動脈圧と混合静脈血酸素飽和濃度と相関の可能性が示唆された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本年度は、培養肺動脈内皮細胞を用いた分子A及び分子Bの機能について評価を進めている。さらに個体での遺伝子の影響を評価するために、分子Aまたは分子Bに対する遺伝子欠損マウスの開発を進めており、分子Aに関しては解析も進んでいる。また、肺高血圧患者血液検体の収集、解析も進めており、これらの到達度は当初の研究計画の予定を考えると順調であると考えられる。
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| 今後の研究の推進方策 |
引き続き、培養肺動脈内皮細胞を用いて分子A及び分子Bを中心とした細胞内シグナル伝達への修飾作用について評価を進めるとともに平滑筋細胞や線維芽細胞への影響を評価する。作製した遺伝子欠損マウスの個体での解析を進める。収集した肺高血圧症患者の血液検体の解析を進める。
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