| 研究課題/領域番号 |
22K08125
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分53020:循環器内科学関連
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| 研究機関 | 岡山大学 |
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研究代表者 |
匹田 貴夫 岡山大学, 研究推進機構, 特任准教授 (00437005)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2024年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2022年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
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| キーワード | 血管内皮細胞 / 炎症 / メタボリックシンドローム / 細胞極性 / 機械学習 / 流体力学 / 組織間相互作用 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
日本人の死因の第二位は心疾患、第四位は脳血管障害で、どちらも動脈硬化によって起こる血管の詰まりが主な原因とされます。動脈硬化を起こした人を調査したところ、肥満・高血圧・高血糖・脂質異常症を併発していることが明らかになり、メタボリックシンドロームという病気が定められました。動脈硬化は全身の血管のなかでも血流が悪い部分で起こる事が知られています。私達のグループは、遅い血流が血管の内皮細胞に炎症を起こし、動脈硬化を形成する仕組みを発見しました。この研究課題では、これまでの発見に基づいてメタボリックシンドロームによる動脈硬化を研究し、効果的な予防・治療法の手がかりを探します。
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| 研究実績の概要 |
1. メタボリックシンドロームモデルマウスにおけるPAR-3欠損の影響(1-2年目)
野生型マウスに対し通常食、高脂肪食、または高脂肪食の後に通常食を一定期間与える脱肥満モデルを作成し、内臓脂肪、大動脈、腎臓および肝臓を採取し、免疫細胞により血管内皮細胞のaxial polarityと内蔵脂肪、PVATおよび組織におけるマクロファージ浸潤の関連を解析した。これらの知見をもとに、血管内皮細胞特異的・誘導的にPard3遺伝子をノックアウトしたマウスを用いて食餌誘導性のメタボリックシンドロームモデルマウスを作成し、血管内皮細胞の極性、遊走マクロファージ、レジテンドマクロファージの内蔵脂肪、PVATおよび肝臓、腎臓における役割の解析を進めている。
2. 炎症性アディポカインの血管内皮細胞の液流に対する感受性への影響(2-3年目)
R6年度においては、初代培養血管内皮細胞に対してコントロールsiRNAまたはPard3 siRNAをトランスフェクションにより導入し、得られた培養上清を回収、脂肪細胞に処理する事により炎症反応、特にメタボリックシンドロームの進展に関わる因子が変動する知見を得た。また、上記因子を脂肪細胞において上昇させる上流因子を阻害剤処理により探索している。候補阻害剤の濃度を振りIC50が得られるかどうかで絞り込みを行い、同定された阻害剤の標的分子に対しsiRNAにより発現抑制を行う事で特異性を確認する。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
in vitro, in vivo実験共に順調に進行している。特に脂肪細胞の炎症を制御しうる分子の候補が複数同定され、また、野生型マウスを用いた予備試験により興味深い知見が得られたため、血管内皮細胞特異的ノックアウトマウスを用いた実験の結果に期待される。
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| 今後の研究の推進方策 |
食餌誘導性メタボリックシンドロームモデルマウスは内蔵脂肪の蓄積に加え、脂肪肝様の表現型を呈する。血管内皮細胞特異的・誘導的Pard3ノックアウトマウスは全身の血管のうち流れが遅い領域で炎症を起こしやすい。当初仮説に基づき脂肪組織/PVATの解析を進める一方、肝臓など脂肪が蓄積しやすく、かつ、血流の遅い領域にも着目し研究を推進する。
血管内皮細胞は脂肪細胞含め様々な組織と相互作用しており、血管内皮細胞の機能障害は組織を構成する上皮細胞の機能障害につながる。本研究の仮説は、血管内皮細胞の炎症がマクロファージの脂肪組織への遊走を促進する事でメタボリックシンドロームの原因となる事である。この点を明らかにするため、放射線照射による骨髄破壊など血中マクロファージを除いたPard3KOマウスに高脂肪食を与える事で、肥満における組織障害の原因がマクロファージである事を検証したい。
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