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HFpEFにおけるカルシウム・カルモジュリン依存性PDE1の機能解明と治療応用

研究課題

研究課題/領域番号 22K08126
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分53020:循環器内科学関連
研究機関九州大学

研究代表者

橋本 亨  九州大学, 医学研究院, 助教 (00616617)

研究分担者 絹川 真太郎  九州大学, 医学研究院, 准教授 (60399871)
松島 将士  九州大学, 医学研究院, 助教 (80552869)
研究期間 (年度) 2022-04-01 – 2025-03-31
研究課題ステータス 交付 (2023年度)
配分額 *注記
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2024年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2023年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2022年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
キーワード小胞体ストレス / 炎症 / ストア作動性カルシウム流入 / TRPCチャネル / HFpEF / PDE1A / PDE1 / カルシウム / 心不全
研究開始時の研究の概要

左室駆出率の保たれた心不全(heart failure with preserved ejection fraction, HFpEF)は心不全患者の半数を占めるが、予後を改善する治療法が確立していない。HFpEFの病態解明と新規治療法の開発は喫緊の課題である。本研究においては、HFpEFにおけるPDE1の機能を解明し、PDE1標的治療が有効であることを証明する。 本研究の成果はPDE1を標的とするHFpEFの新規治療法の基盤となり、患者の予後改善に役立つ。

研究実績の概要

C57BL/6J野生型マウスに高脂肪食とL-NAMEを投与してHFpEFモデルを作成し、5週間後にHFpEFの表現が完成していることを確認した。HFpEFマウスでは対照群と比較して、iNOSや炎症性サイトカイン(IL-1β、IL-6, TNFα、MCP-1)の発現亢進、小胞体ストレスに関与するPERK, CHOPの発現亢進、BiP、XBP1sの発現減少が認められた。ストア作動性カルシウム流入機構に関連する因子(STIM1, TRPC3, TRPC6)の発現増加が観察され、さらにHFpEFの心筋ではカルシウム結合蛋白であるカルモジュリンの発現増加も認められ、小胞体ストレスを契機としてストア作動性カルシウム流入機構が活性化することがHFpEFの病態促進に関わると考えられた。PDE1のうち、PDE1Aの発現がHFpEFマウスにおいて亢進していた。PDE1はカルシウム・カルモジュリンによって活性化することが知られており、上述のカルモジュリンの発現増加がPDE1の活性化につながっていると推察された。PDE1阻害により血圧や体重は変化を受けないが、HFpEFの表現型は改善した。 HFpEFにおいてはPKGの活性が低下し、PDE1阻害薬投与により回復した。一方でPKAの活性変化は明らかではなかったHFpEFにおいてPDE1Aは主としてcGMPを制御することで病態進展に寄与していることが示唆された。HFpEFマウスの心筋ではphospholambanのリン酸化が減少し、PDE1阻害で回復していたことから、PKGの活性化がこの過程に寄与しいるものと考えられた。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

当初の計画通りに動物実験の結果が得られている。

今後の研究の推進方策

阻害薬投与実験のみでは潜在的に特異性の問題があることから、アデノ随伴ウイルスベクターを用いてshRNAを発現させてPDE1Aのin vivo knockdown実験を進めている。すでに発現抑制は確認でき手法としてのvalidationは得られたことから、HFpEFモデルにAAV9-shRNA-PDE1Aを投与して病態の表現型が改善することを示し、PDE1AがHFpEF進展に重要な役割を担っていることを証明する方針である。

報告書

(2件)
  • 2023 実施状況報告書
  • 2022 実施状況報告書
  • 研究成果

    (25件)

すべて 2024 2023 2022

すべて 雑誌論文 (10件) (うち国際共著 1件、 査読あり 10件、 オープンアクセス 4件) 学会発表 (15件) (うち国際学会 2件)

  • [雑誌論文] Overview of the 87<sup>th</sup> Annual Scientific Meeting of the Japanese Circulation Society (JCS2023) ― New Challenge With Next Generation ―2024

    • 著者名/発表者名
      Matoba Tetsuya, Nakano Yasuhiro, Katsuki Shunsuke, Toru Hashimoto, Hiroyuki Tsutsui
    • 雑誌名

      Circulation Journal

      巻: 88 号: 4 ページ: 615-619

    • DOI

      10.1253/circj.CJ-24-0127

    • ISSN
      1346-9843, 1347-4820
    • 年月日
      2024-03-25
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Nationwide Temporal Trends in Clinical Characteristics and Treatment of Dilated Cardiomyopathy From 2003 to 2013 in Japan ― A Report From Clinical Personal Records ―2023

    • 著者名/発表者名
      Tsutsui Yoshitomo、Matsushima Shouji、Enzan Nobuyuki、Noda Eri、Shinohara Keisuke、Hashimoto Toru、Ide Tomomi、Kinugawa Shintaro、Tsutsui Hiroyuki
    • 雑誌名

      Circulation Journal

      巻: 87 号: 4 ページ: 500-507

    • DOI

      10.1253/circj.CJ-22-0554

    • ISSN
      1346-9843, 1347-4820
    • 年月日
      2023-03-24
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Development of deep-learning models for real-time anaerobic threshold and peak VO2 prediction during cardiopulmonary exercise testing2023

    • 著者名/発表者名
      Watanabe Tatsuya、Tohyama Takeshi、Ikeda Masataka、Fujino Takeo、Hashimoto Toru、Matsushima Shouji、Kishimoto Junji、Todaka Koji、Kinugawa Shintaro、Tsutsui Hiroyuki、Ide Tomomi
    • 雑誌名

      European Journal of Preventive Cardiology

      巻: 31 号: 4 ページ: 448-457

    • DOI

      10.1093/eurjpc/zwad375

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Histologic Diagnosis of Coronary Amyloidosis Using Percutaneous Transluminal Directional Atherectomy2023

    • 著者名/発表者名
      Yoshida Daisuke、Hashimoto Toru、Katsuki Masato、Ishikita Akihito、Ishikawa Yusuke、Fujino Takeo、Shinohara Keisuke、Matsushima Shouji、Kinugawa Shintaro、Nakano Yasuhiro、Katsuki Shunsuke、Matoba Tetsuya、Hayashidani Shunji、Tsutsui Hiroyuki
    • 雑誌名

      CJC Open

      巻: 5 号: 1 ページ: 99-102

    • DOI

      10.1016/j.cjco.2022.11.009

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Thrombus associated with locked-in atrial fibrillation in recipient remnant left atrium after heart transplantation2023

    • 著者名/発表者名
      Kanamura Takuya、Hashimoto Toru、Shiose Akira、Tsutsui Hiroyuki
    • 雑誌名

      European Heart Journal

      巻: - 号: 18 ページ: 1666-1666

    • DOI

      10.1093/eurheartj/ehad008

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Propensity-Matched Study of Early Cardiac Rehabilitation in Patients With Acute Decompensated Heart Failure2023

    • 著者名/発表者名
      Enzan Nobuyuki、Matsushima Shouji、Kaku Hidetaka、Tohyama Takeshi、Nezu Tomoyuki、Higuchi Tae、Nagatomi Yuta、Fujino Takeo、Hashimoto Toru、Ide Tomomi、Tsutsui Hiroyuki
    • 雑誌名

      Circulation: Heart Failure

      巻: - 号: 4

    • DOI

      10.1161/circheartfailure.122.010320

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] JCS/JSCVS/JATS/JSVS 2021 Guideline on Implantable Left Ventricular Assist Device for Patients With Advanced Heart Failure2022

    • 著者名/発表者名
      Ono Minoru、Yamaguchi Osamu、Ohtani Tomohito、Kinugawa Koichiro、Saiki Yoshikatsu、Sawa Yoshiki、Shiose Akira、Tsutsui Hiroyuki、Fukushima Norihide、Hashimoto Toru、Hatano Masaru、et al on behalf of the JCS/JSCVS/JATS/JSVS Joint Working Group
    • 雑誌名

      Circulation Journal

      巻: 86 号: 6 ページ: 1024-1058

    • DOI

      10.1253/circj.CJ-21-0880

    • ISSN
      1346-9843, 1347-4820
    • 年月日
      2022-05-25
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Potential of the EVAHEART 2 Double-Cuff Tipless Inflow Cannula for Prevention of Thromboembolic Events2022

    • 著者名/発表者名
      Ushijima Tomoki、Tanoue Yoshihisa、Sonoda Hiromichi、Kan-o Meikun、Oda Shinichiro、Kimura Satoshi、Hashimoto Toru、Fujino Takeo、Shiose Akira
    • 雑誌名

      ASAIO Journal

      巻: Publish Ahead of Print 号: 10 ページ: e168-e171

    • DOI

      10.1097/mat.0000000000001672

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Home‐based cardiac rehabilitation using information and communication technology for heart failure patients with frailty2022

    • 著者名/発表者名
      Nagatomi Yuta、Ide Tomomi、Higuchi Tae、Nezu Tomoyuki、Fujino Takeo、Tohyama Takeshi、Nagata Takuya、Higo Taiki、Hashimoto Toru、Matsushima Shouji、Shinohara Keisuke、Yokoyama Tomiko、Eguchi Aika、Ogusu Ayumi、Ikeda Masataka、Ishikawa Yusuke、Yamashita Fumika、Kinugawa Shintaro、Tsutsui Hiroyuki
    • 雑誌名

      ESC Heart Failure

      巻: 9 号: 4 ページ: 2407-2418

    • DOI

      10.1002/ehf2.13934

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Fulminant necrotizing eosinophilic myocarditis after COVID‐19 vaccination survived with mechanical circulatory support2022

    • 著者名/発表者名
      Kimura Mitsukuni、Hashimoto Toru、Noda Eri、Ishikawa Yusuke、Ishikita Akihito、Fujino Takeo、Matsushima Shouji、Ide Tomomi、Kinugawa Shintaro、Nagaoka Kazuhiro、Ushijima Tomoki、Shiose Akira、Tsutsui Hiroyuki
    • 雑誌名

      ESC Heart Failure

      巻: 9 号: 4 ページ: 2732-2737

    • DOI

      10.1002/ehf2.13962

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Right ventricular-pulmonary arterial uncoupling is associated with impaired exercise capacity in patients with transthyretin cardiac amyloidosis2024

    • 著者名/発表者名
      橋本 亨
    • 学会等名
      第88回日本循環器学会学術集会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 血清IL-15は機械的循環補助を必要とした患者の多臓器障害およびICU-AW発症と関連する早期予測マーカーとなりうる2024

    • 著者名/発表者名
      樋口妙、藤野剛雄、永富祐太、根津智之、遠山岳詩、篠原啓介, 橋本 亨
    • 学会等名
      第88回日本循環器学会学術集会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] Clinical Significance of Ventricular Arrhythmias in Patients with Left Ventricular Assist Device2024

    • 著者名/発表者名
      渡部 僚、高瀬 進、横山博毅、長山友美、坂本和生、藤野剛雄、橋本 亨
    • 学会等名
      第88回日本循環器学会学術集会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] Different Impact of Immunosuppressive Therapy on Disease Activity and Cardiac Outcome in Isolated Cardiac Sarcoidosis and Systemic Sarcoidosis2023

    • 著者名/発表者名
      Tomoka Masunaga, Toru Hashimoto
    • 学会等名
      American Heart Association Scientific Sessions 2023
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] Hemoglobin Levels Can Predict Early Rehospitalization in Advanced Heart Failure Patients Listed for Heart Transplantation without Inotropes or Mechanical Circulatory Support2023

    • 著者名/発表者名
      Tomoyasu Suenaga, Takeo Fujino, Yusuke Ishikawa, Keisuke Shinohara, Toru Hashimoto
    • 学会等名
      American Heart Association Scientific Sessions 2023
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] Impact of Patisiran on Health Status and Quality of Life in Patients with Transthyretin-Mediated Cardiac Amyloidosis2023

    • 著者名/発表者名
      Zubair Shah, Laura Obici, Parag Kale, Sumeet Mitter, Per Eldhagen, Toru Hashimoto
    • 学会等名
      Heart Failure Society of America Annual Scientific Meeting 2023
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 若年女性における巨細胞性心筋炎再発の 1 例2023

    • 著者名/発表者名
      山元昇栄、橋本 亨
    • 学会等名
      第45回心筋生検研究会学術集会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] Hemoglobin can Predict Early Rehospitalization in Advanced Heart Failure Patients Listed for Heart Transplantation without Mechanical Circulatory Support2023

    • 著者名/発表者名
      Tomoyasu Suenaga, Takeo Fujino, Yusuke Ishikawa, Keisuke Shinohara, Toru Hashimoto, Shouji Matsushima, Tomomi Ide, Shintaro Kinugawa, Hiroyuki Tsutsui
    • 学会等名
      The 87th annual scientific meeting of the Japanese Circulation Society
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Long-term Outcomes of Heart Failure Patients with Preserved, Mildly Reduced, and Reduced Ejection Fraction: JROADHF2023

    • 著者名/発表者名
      Takuya Nagata, Tomomi Ide, Takeshi Tohyama, Hidetaka Kaku, Nobuyuki Enzan, Shoji Matsushima, Masataka Ikeda, Shunsuke Katsuki, Yasuhiro Nakano, Toru Hashimoto, Tetsuya Matoba, Koji Todaka, Hiroyuki Tsutsui
    • 学会等名
      The 87th annual scientific meeting of the Japanese Circulation Society
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] solated Cardiac Sarcoidosis Had Worse Prognosis than Systemic Sarcoidosis Including Cardiac Involvement Even under Immunosuppressive Therapy2023

    • 著者名/発表者名
      増永智哉、橋本 亨, 石川裕輔, 藤野剛雄, 篠原啓介, 松島将士, 大谷規彰, 井手友美, 絹川真太郎, 筒井裕之
    • 学会等名
      第87回日本循環器学会学術集会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] emporal Trends of Antithrombotic Therapy after Percutaneous Coronary Intervention for Patients with Atrial Fibrillation from 2014 to 2022 in Japan2023

    • 著者名/発表者名
      仲野泰啓、的場哲哉, 永田拓也, 香月俊輔, 橋本 亨, 山本光孝, 竹本真生, 末松延裕, 宮田健二, 貞松研二, 肥後太基, 向井靖, 中村 亮, 井上修二朗, 田代英樹, 塩見哲也, 古財敏之, 古閑靖章, 弘永 潔, 筒井裕之
    • 学会等名
      第87回日本循環器学会学術集会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 心原性ショックにより機械的循環補助を必要とした患者のICU-AWの発症ならびに臨床的特徴2023

    • 著者名/発表者名
      樋口 妙、井手友美, 藤野剛雄, 永富祐太, 根津智之, 遠山岳詩, 石川裕輔, 橋本 亨, 絹川真太郎, 筒井裕之
    • 学会等名
      第87回日本循環器学会学術集会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 植込型LVAD装着患者における術後の運動耐容能を規定する術前因子の解明2023

    • 著者名/発表者名
      根津智之、井手友美, 藤野剛雄, 樋口妙, 永富祐太, 遠山岳詩, 石川裕輔, 橋本 亨, 絹川真太郎, 塩瀬 明, 筒井裕之
    • 学会等名
      第87回日本循環器学会学術集会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] Nationwide Temporal Trends in Clinical Characteristics and Treatment of Dilated Cardiomyopathy from 2003 to 2013 in Japan2023

    • 著者名/発表者名
      筒井好知、松島将士, 野田英里, 橋本 亨, 井手友美, 絹川真太郎, 筒井裕之
    • 学会等名
      第87回日本循環器学会学術集会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] Heart Transplantation after Fontan Operation2023

    • 著者名/発表者名
      坂本一郎、藤野剛雄、橋本 亨、長友勇作、平田雄一郎、永田 弾、山村健一郎、絹川真太郎、塩瀬明、筒井裕之
    • 学会等名
      第87回日本循環器学会学術集会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書

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公開日: 2022-04-19   更新日: 2024-12-25  

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