| 研究課題/領域番号 |
22K08139
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分53020:循環器内科学関連
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| 研究機関 | 順天堂大学 |
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研究代表者 |
古内 亮 順天堂大学, 大学院医学研究科, 非常勤助教 (60750073)
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| 研究分担者 |
清水 逸平 順天堂大学, 医学部, 准教授 (60444056)
南野 徹 順天堂大学, 医学部, 教授 (90328063)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2024年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
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| キーワード | 老化細胞除去 / 補体 / 食品成分 / アンチエイジング / 老化 / 加齢性疾患 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
老化細胞は細胞死を回避するシステムを有しており組織内に長くとどまることで病態を悪化させる。そのため老化細胞を選択的に除去する方法が近年注目されており、老化細胞を選択的に除去する治療法により老化形質が回復することが報告されている。
予備的な検討において老化細胞は補体経路を介した細胞死に対する防御システムを備えていること、この防御システムを抑制することで老化細胞除去が実現されることを示唆するデータを得てきた。予備的検討を踏まえ本研究課題においては、老化細胞における補体経路制御機構の役割を明らかにするとともに、新規の老化細胞除去法の確立に挑む。
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| 研究実績の概要 |
老化細胞除去薬の候補物質は細胞死を誘導させる目的から抗がん剤を利用しているため副作用が懸念され、予防的・先制医療的な利用には制限があると考えられる。そのため老化関連疾患の予防的な利用にはより利用しやすい形の老化細胞除去薬の開発が求められている。
その中で本研究では安全性が確認されている食品より老化細胞除去素材SenoHを同定した。SenoHは加齢マウスのフレイリティ、皮膚状態等の老化病態の改善、肥満マウスの耐糖能の改善効果を確認した。また、マウス組織における老化細胞の蓄積を減少させることを証明した。
SenoHの作用機序を解析する中で、老化組織や細胞において補体抑制因子CIF1および2の発現が増加していること、SenoHはCIFの発現を抑制することを示唆する結果を得た。CIFの老化細胞における役割を明らかにするため、CIFの機能を中和抗体により抑制するとsenolysisが生じることを示唆する結果を得た。特にCIF2の中和抗体による中和が老化細胞の選択的除去に繋がることが示唆された。CIFによるsenolysisはこれまでに報告されている作用機序とは全く異なっており、現在詳細な作用機序の解析を進めている。一方で、SenoHはそれ以外の作用機序の存在も示唆され、検証を進める計画である。
現在、SenoHのヒトへの応用を検討しヒト臨床パイロット試験の計画を立案中である。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
当初の研究計画通り順調に推移している部分と再検証が必要な部分がある。新規senolytics候補であるSenoHは加齢マウスの老化病態を改善することを確認した。SenoHの作用機序として想定した補体抑制因子CIF2の中和がsenolysisを誘導する可能性を明らかにした。一方で、SenoHの作用機序は補体以外の作用機序も考慮に入れる必要が生じており、今後は詳細なメカニズムの解明に取り組むとともに、社会実装を目指したヒト臨床試験を計画していく予定となっている。
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| 今後の研究の推進方策 |
・CIF2の老化病態における役割の解明と老化細胞除去における標的候補としての可能性の検証を進める。RNAseqやSiRNA分子生物学的手法を用い候補分子の役割を明らかにしていく。
・SenoHの臨床応用を目指した応用範囲の検証を加齢マウスを用い進める。有効成分を単離もしくは合成し補体との関連及び作用機序の詳細をRNAseq等の解析で進める。
・SenoHの社会実装を目指しヒト臨床パイロット試験を計画する。
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