| 研究課題/領域番号 |
22K08143
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分53020:循環器内科学関連
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| 研究機関 | 天理医療大学 |
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研究代表者 |
金井 恵理 天理医療大学, 医療学部, 教授 (20372584)
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| 研究分担者 |
的場 聖明 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (10305576)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2027-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)
2026年度: 520千円 (直接経費: 400千円、間接経費: 120千円)
2025年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円)
2024年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
2023年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
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| キーワード | 加齢 / 動脈硬化 / ミトコンドリア / 糖尿病 / エネルギー代謝 / 血管代謝 / 心血管 / 老化 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
我々はこれまでに、p53 とその下流にあるTIGAR (TP53-induced glycolysis and apoptosis regulator) の経路 (p53-TIGAR経路) が、ミトコンドリアのエネルギー代謝やオートファジーに影響して様々な心血管疾患の病因に重要な役割を果たすことを報告してきた。しかしながら、老化による血管ミトコンドリア代謝の変化や、それが高齢者虚血性疾患の進展にどのように影響しているかなど、わからないことは多い。
本研究では、p53-TIGAR経路を軸に、老化モデルや代謝改変モデルを用いて、老化がどのように血管ミトコンドリアエネルギー代謝に影響し、虚血性疾患を進展させるのかを明らかにする。
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| 研究実績の概要 |
老化は細胞のエネルギー代謝を変化させ、動脈硬化を進めてさまざまな虚血性心血管疾患を引き起こす。我々はこれまでに、p53 とその下流にあるTIGARの経路が、ミトコンドリアやオートファジーに影響してエネルギー代謝の変化をもたらすことを報告してきた。本研究では、老化がどのように血管ミトコンドリアエネルギー代謝に影響して動脈硬化を進展させるのかを明らかにし、次にすでに使用されている治療法や生薬を候補に、動脈硬化の進展を阻止する新しい治療法の可能性を探ることを目的にした。
今年度は、基礎研究において主に次の2つを明らかにした。①まず、動脈硬化の主たる危険因子である糖尿病に着目した。加齢によって増加する糖尿病はインスリンの作用不足が原因であり、適切なインスリン分泌は膵β細胞におけるミトコンドリアからのエネルギー供給に依存する。核酸成分であるピリミジン塩基の生合成中間物質の一つであるオロト酸を、肥満モデルマウスや糖尿病モデルマウスに投与したところ、p53を抑制して膵β細胞を保護し、インスリン分泌能が改善された。オロト酸は乳清に含まれるありふれたものであり、臨床に展開しうる介入候補の一つと考える。②また、老化した血管のエネルギー代謝を検討した。時にコロナ感染拡大によって特に高齢者に死亡率が高いことが社会問題になっている。そこで、若い血管内皮細胞と老化した血管内皮細胞を用意し、SARS-CoV-2を感染させ、その影響を検討した。SARS-CoV2の感染は血管内皮細胞の様々な遺伝子発現を変化させ、血管の機能不全を引き起こした。この変化は老化した細胞でより大きかった。このことから、高齢者のコロナ感染患者においては、血管年齢の老化が疾患の重篤性に大きく関係する可能性を示唆した。
以上の基礎研究に加え、将来の臨床展開を考慮し、トクホ食品や血管に関するいくつかの症例研究を実施した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
申請時に予定した研究は、主に次の２つの基礎研究を軸としたものであった。
・老化による血管内皮細胞の機能変化とミトコンドリアエネルギー代謝に関するin vitro研究 ・遺伝子改変動物や動脈硬化モデルを使ったin vivo研究
これらの研究によって、まずは老化した個体における血管のミトコンドリア代謝の変化を明らかにし、p53-TIGAR経路を軸に治療介入のターゲットを示し、次に、すでにほかの目的で使われている薬剤や一般に使用されているサプリメントなどを候補に、老化による虚血性疾患の進展を阻止する方法までを動物モデルで明らかにすることを目的としていた。
以上の当初計画に対して現在までに、まずp53-TUGAR経路に介入するオロト酸を軸とした新しい治療の可能性を示すことができた（上記５．①）。オロト酸は乳清に含まれるものであり、投与の量が形、タイミング等の調整によって、十分に臨床展開が期待できると考える。また、老化した血管の代謝研究については、コロナ感染拡大の状況を鑑み当初予定を変更したが、SARS-CoV2による血管への影響を検討し、血管が老化するとより血管の機能不全を起こしやすくなることを示した（上記５．②）。さらに、当初計画にはない症例研究を実施することができた。以上から、おおむね順調に進展していると判断した。
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| 今後の研究の推進方策 |
現在までの成果により、糖代謝は、高齢者における動脈硬化にとって重要なポイントであることを再認識した。血管年齢が進むと心筋梗塞や脳梗塞などの心血管イベントが増え、健康長寿を阻害する。糖尿病は生活習慣が深く関与する、息の長い治療が必要な疾患であり、動脈硬化の主たる危険因子の一つである。糖尿病患者ではり患しない者に比べて健康寿命が６，７年短縮することが知られている。以上から、今後はひきつづき老化血管における基礎研究を進展させるとともに、糖尿病患者での動脈硬化の現状を探るべく、観察型臨床研究を予定し、本研究の目標である高齢者虚血性疾患の新たな治療戦略につながるような知見の検討を推進する。また、現在までに実施した症例研究は、研究の方向性を決めるのに、重要な判断材料の一つとなった。このため、次年度も積極的に症例研究を推進する。
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