遺伝性心筋症の進行におけるATP可視化モデルをもちいた心筋エネルギー代謝の解析

• 研究課題/領域番号: 22K08150
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53020:循環器内科学関連
• 研究機関: 群馬大学
• 研究代表者: 小板橋 紀通 群馬大学, 医学部附属病院, 講師 (10420093)
• 研究分担者: 山本 正道 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 特任部長 (70423150) ; 魚崎 英毅 自治医科大学, 医学部, 准教授 (90740803)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2024年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: 心筋症 / 可視化 / エネルギー代謝

研究開始時の研究の概要

心臓は生きている限り動き続ける臓器であり、エネルギーであるATPを最も多く消費する臓器である。その心臓の筋肉に異常をきたす「心筋症」は, 近年心筋収縮蛋白遺伝子を中心に数多くの原因遺伝子が同定されている。我々はエネルギー源であるATPを可視化できるマウスを世界で初めて作成、ヒトの心筋症遺伝子変異を組み込んだマウスと掛け合わせ、エネルギー代謝異常が心筋症の病態にどうかかわるか、治療への応用も含めて解析を進める。

研究実績の概要

拍動しつづける心臓はエネルギーを持続的に必要とし, 細胞の基本的なエネルギー基質であるアデノシン三リン酸(ATP) をもっとも多く必要とする臓器である. 心筋のサルコメアはATPによってリン酸化をうけ, アクチンとミオシンのクロスブリッジが起こり, 細胞が収縮し, 心臓に血液を駆出する「力」を発生させる. 常に動き続ける心臓でこのエネルギー代謝をリアルタイムにモニターすることはこれまで不可能であった. 我々はATP濃度の変化を可視化するFRET蛋白質を利用してATP変動をin vivoで計測できるマウス (cytATeamマウス) を開発した.今回, ヒトの遺伝性心筋症の原因となる遺伝子バリアントをノックインした心筋症マウスモデルを新規に作成し, その病態形成に心筋におけるATP動態がどのように影響するのか, 検討する. さらに既知の心不全治療薬やミトコンドリア機能に作用する薬剤が心筋症心臓のATP動態へどのように影響するかをみることにより, 心筋症治療への新たな治療に繋がる可能性がある.
我々は, 日本において同定された遺伝性心筋症の家系で同定されたMYBPC3遺伝子のバリアント (Arg820Gln:R820Q) (Konno et al. J Am Coll Cardiol 2003) をノックインしたマウス (MyBP-KI)を作成し, フェノタイプ解析を行った. このマウスにおいてRNA sequenceによる遺伝子変化を検討すると, ノックインマウスにおいて, ミトコンドリア関連もしくはエネルギー代謝関連の遺伝子群において, 低下が起こっていることが分かった. 現在, こMyBP-KIマウスとATeamマウスを掛け合わせ, 解析を行っている. 現時点では, 心臓リモデリングが進行する前に, ATPの動態の異常が先行することが判明している.

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

おおむね予定通り進展している。

今後の研究の推進方策

病的ストレス（イソプロテレノールやアンギオテンシン、圧負荷）の反応をみる。

研究成果

• [雑誌論文] The SGLT2 inhibitor empagliflozin improves cardiac energy status via mitochondrial ATP production in diabetic mice. (2023)
  • 著者名/発表者名: Jungmi Choi, Naoki Matoba, Daiki Setoyama, Daiki Watanabe, Yuichiro Ohnishi, Ryuto Yasui, Yuichirou Kitai, Aki Oomachi, Yutaro Kotobuki, Yoichi Nishiya, Michael Paul Pieper, Hiromi Imamura, Motoko Yanagita, Masamichi Yamamoto
  • 雑誌名: Communications Biology 巻: 278 号: 1 ページ: 278-278
  • DOI: 10.1038/s42003-023-04663-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sarcomere maturation: function acquisition, molecular mechanism, and interplay with other organelles (2022)
  • 著者名/発表者名: Ahmed Razan E.、Tokuyama Takeshi、Anzai Tatsuya、Chanthra Nawin、Uosaki Hideki
  • 雑誌名: Philosophical Transactions of the Royal Society B: Biological Sciences 巻: 377 号: 1864 ページ: 20210325-20210325
  • DOI: 10.1098/rstb.2021.0325
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ketone body and FGF21 coordinately regulate fastibg-induced oxidative stress response in the heart (2022)
  • 著者名/発表者名: Ryo Kawakami, Hiroaki Sunaga, Tatsuya Iso, Ryosuke Kaneko, Norimichi Koitabashi, Masaru Obokata, Tomonari Harada, Hiroki Matsui, Tomoyuki Yokoyama, Masahiko KUrabayashi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12 号: 1 ページ: 7338-7338
  • DOI: 10.1038/s41598-022-10993-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] ヒト肥大型心筋症遺伝子変異ノックインマウスにおける遺伝子治療による病的な心臓リモデリングの改善 (2023)
  • 著者名/発表者名: 小板橋紀通, 川上亮, 徳山剛士, 安済達也, Ahmed Ranzan, Torizal Fuad Gandhi, 長尾恭光, 魚崎英毅, 石井秀樹
  • 学会等名: 第71 回日本心臓病学会学術集会
• [学会発表] Gene Therapy Improves Pathological Cardiac Remodeling in Human Hypertrophic Cardiomyopathy Gene Variant Knock-in Mice (2023)
  • 著者名/発表者名: Norimichi Koitabashi, Ryo Kawakami, Takeshi Tokuyama, Razan E Ahmed, Fuad Gandhi Torizal, Tatsuya Anzai, Yasumitsu Nagao, Hideki Ishii, Hideki Uosaki
  • 学会等名: American Heart Association