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N-ミリストイル化を介したオートファジー制御機構の解明と新しい心不全治療法の開発

研究課題

研究課題/領域番号 22K08161
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分53020:循環器内科学関連
研究機関福島県立医科大学

研究代表者

冨田 湧介  福島県立医科大学, 医学部, 病院助手 (80921923)

研究分担者 三阪 智史  福島県立医科大学, 医学部, 助教 (50793080)
研究期間 (年度) 2022-04-01 – 2025-03-31
研究課題ステータス 交付 (2023年度)
配分額 *注記
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2024年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2022年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
キーワード心不全 / N-ミリストイル化 / 蛋白翻訳後修飾 / オートファジー / GLIPR2
研究開始時の研究の概要

オートファジーは、タンパク質の品質管理機構の重要な仕組みであるため、オートファジーの異常は心不全を含めて様々な疾患と関連する。タンパク質のN-ミリストイル化は重要な翻訳後修飾であるが、申請者らの心筋細胞におけるミリストイル化基質タンパクの網羅的解析により、オートファジーに関連するタンパク質GLIPR2をその候補分子の一つとして同定した。本研究はこの成果を発展させて、オートファジーにおけるGLIPR2ミリストイル化の意義を解明し、心臓における役割を明らかにすることを目的とする。ミリストイル化によるオートファジーの制御機構を解明し、ミリストイル化制御が新しい心不全治療法となり得るかを検討する。

研究実績の概要

心不全の病態において不良なタンパク質の蓄積が関与しており、心不全の発症進展を防ぐために心筋細胞内の恒常性維持機構が備わっている。オートファジーは、タンパク質の品質管理機構の重要な仕組みであるため、オートファジーの異常は心不全を含めて様々な疾患と関連する。タンパク質のN-ミリストイル化は重要な翻訳後修飾であるが、心筋細胞におけるミリストイル化基質タンパクの網羅的解析により、オートファジーに関連するタンパク質GLIPR2をその候補分子の一つとして同定した。本研究はオートファジーにおけるGLIPR2ミリストイル化の意義を解明し、心臓における役割を明らかにすることを目的とする。2022年度は、N-ミリストイル化を受けない変異型GLIPR2の意義を評価するため、N末端2番目のグリシンをアラニンに変異させたG2A変異型、N末端3番目のリジンをアルギニンに変異させたK3R変異型、その両方を持つG2A/K3R変異型GLIPR2のコンストラクトを作成した。2023年度はこのコンストラクトをH9c2細胞に導入し、オートファジー促進/抑制状態やAngiotensin IIなどの病的状態での細胞内局在、オートファジー関連分子、生存率を評価した。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

N-ミリストイル化不全GLIPR2コンストラクトを用いた実験系を確立し、オートファジー促進/抑制状態や病的状態におけるGLIPR2の細胞内局在やオートファジー関連分子の動態、生存率が評価できているため。

今後の研究の推進方策

N-ミリストイル化不全GLIPR2の病的意義の動物モデルでの実験系を確立し、N-ミリストイル転移酵素 (NMT) をターゲットとした遺伝子治療によるN-ミリストイル化促進による心不全モデルマウスのレスキューを予定する。

報告書

(2件)
  • 2023 実施状況報告書
  • 2022 実施状況報告書
  • 研究成果

    (4件)

すべて 2023 2022

すべて 雑誌論文 (2件) (うち国際共著 2件、 査読あり 2件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (2件) (うち国際学会 2件)

  • [雑誌論文] Targeting N-myristoylation through NMT2 prevents cardiac hypertrophy and heart failure2023

    • 著者名/発表者名
      Tomita Y, Anzai F, Misaka T, Ogawara R, Ichimura S, Wada K, Kimishima Y, Yokokawa T, Ishida T, Takeishi Y
    • 雑誌名

      JACC Basic Transl Sci

      巻: 8 号: 10 ページ: 1263-1282

    • DOI

      10.1016/j.jacbts.2023.06.006

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Decreases in hepatokine Fetuin-A levels are associated with hepatic hypoperfusion and predict cardiac outcomes in patients with heart failure. (In press)2022

    • 著者名/発表者名
      Tomita Yusuke、Misaka Tomofumi、Yoshihisa Akiomi、Ichijo Yasuhiro、Ishibashi Shinji、Matsuda Mitsuko、Yamadera Yukio、Ohara Himika、Sugawara Yukiko、Hotsuki Yu、Watanabe Koichiro、Anzai Fumiya、Sato Yu、Sato Takamasa、Oikawa Masayoshi、Kobayashi Atsushi、Takeishi Yasuchika
    • 雑誌名

      Clinical Research in Cardiology

      巻: - 号: 10 ページ: 1104-1112

    • DOI

      10.1007/s00392-022-02023-0

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [学会発表] Reduced Fetuin-A levels are associated with exercise intolerance in patients with heart failure and predict the risk of adverse outcomes2023

    • 著者名/発表者名
      Yusuke Tomita, Tomofumi Misaka, Yukiko Sugawara, Fumiya Anzai, Yu Sato, Yusuke Kimishima, Tetsuro Yokokawa, Takamasa Sato, Masayoshi Oikawa, Atsushi Kobayashi, Akiomi Yoshihisa, Yasuchika Takeishi
    • 学会等名
      American Heart Association Scientific Sessions(国際学会)
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Cardiomyocyte N-myristoylation plays an essential role during the development of heart failure2022

    • 著者名/発表者名
      Yusuke Tomita, Tomofumi Misaka, Fumiya Anzai, Shohei Ichimura, Kento Wada, Yusuke Kimishima, Yasuchika Takeishi
    • 学会等名
      American Heart Association Scientific Sessions
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 国際学会

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公開日: 2022-04-19   更新日: 2024-12-25  

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