| 研究課題/領域番号 |
22K08161
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分53020:循環器内科学関連
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| 研究機関 | 福島県立医科大学 |
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研究代表者 |
冨田 湧介 福島県立医科大学, 医学部, 病院助手 (80921923)
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| 研究分担者 |
三阪 智史 福島県立医科大学, 医学部, 助教 (50793080)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2024年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2022年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
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| キーワード | 心不全 / N-ミリストイル化 / 蛋白翻訳後修飾 / オートファジー / GLIPR2 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
オートファジーは、タンパク質の品質管理機構の重要な仕組みであるため、オートファジーの異常は心不全を含めて様々な疾患と関連する。タンパク質のN-ミリストイル化は重要な翻訳後修飾であるが、申請者らの心筋細胞におけるミリストイル化基質タンパクの網羅的解析により、オートファジーに関連するタンパク質GLIPR2をその候補分子の一つとして同定した。本研究はこの成果を発展させて、オートファジーにおけるGLIPR2ミリストイル化の意義を解明し、心臓における役割を明らかにすることを目的とする。ミリストイル化によるオートファジーの制御機構を解明し、ミリストイル化制御が新しい心不全治療法となり得るかを検討する。
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| 研究実績の概要 |
心不全の病態において不良なタンパク質の蓄積が関与しており、心不全の発症進展を防ぐために心筋細胞内の恒常性維持機構が備わっている。オートファジーは、タンパク質の品質管理機構の重要な仕組みであるため、オートファジーの異常は心不全を含めて様々な疾患と関連する。
タンパク質のN-ミリストイル化は重要な翻訳後修飾であるが、心筋細胞におけるミリストイル化基質タンパクの網羅的解析により、オートファジーに関連するタンパク質GLIPR2をその候補分子の一つとして同定した。本研究はオートファジーにおけるGLIPR2ミリストイル化の意義を解明し、心臓における役割を明らかにすることを目的とする。
当該年度は、N-ミリストイル化GLIPR2のオートファジーにおける役割の検討を行なった。N-ミリストイル化を受けない変異型GLIPR2の意義を評価するため、N末端2番目のグリシンをアラニンに変異させたG2A変異型、N末端3番目のリジンをアルギニンに変異させたK3R変異型、その両方を持つG2A/K3R変異型GLIPR2のコンストラクトを作成した。このコンストラクトをH9c2細胞に導入し、細胞内局在、オートファジー関連分子、生存率を評価した。オートファジー促進/抑制状態やAngiotensin IIなどの病的状態での意義も検討している。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
N-ミリストイル化不全GLIPR2コンストラクトを用いた実験系を確立でき、病態での意義が評価できる状態となっているため。
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| 今後の研究の推進方策 |
動物モデルにおけるN-ミリストイル化不全GLIPR2の病的意義の検討、N-ミリストイル転移酵素 (NMT) をターゲットとした遺伝子治療によるN-ミリストイル化促進による心不全モデルマウスのレスキューを予定する。
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