| 研究課題/領域番号 |
22K08187
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分53020:循環器内科学関連
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| 研究機関 | 熊本大学 |
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研究代表者 |
宮田 敬士 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 客員教授 (50398228)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2024年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
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| キーワード | 心不全 / 鉄代謝 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
心筋における鉄動態/代謝制御による機能維持やその変容による心疾患病態の研究は個体レベルで検討する有効な手法がなく、生体内の心臓における鉄制御に介在する分子メカニズムは明らかになっていない。本研究では、生理的、病理的モデルマウス及び細胞内鉄センサー関連遺伝子改変マウスを用いて、個体レベルの心筋細胞における鉄動態制御とその変容が心機能に与える影響を検証し、心筋の鉄動態制御と心機能恒常性維持の意義の解明を行う。この成果より従来の鉄補給ではない、鉄動態制御による新たな心不全病態の治療・予防法開発、さらには超高齢社会を迎えた本邦において今後急増する心不全患者の治療法の確立に繋がる研究を確立する。
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| 研究実績の概要 |
個体レベルの心筋細胞内の鉄動態制御と生理的な心機能恒常性維持機構とその制御の変容による心不全病態発症機構についての分子レベルを明らかにするため、種々の心筋特異的鉄関連遺伝子改変マウスを用いて解析を進めた。若年齢の雄の心筋細胞内の二価鉄増加を認める遺伝子改変マウスの心組織を用いて、非ヘム鉄の二価鉄、三価鉄の動態変化について定量解析を行い、野生型と比べ、二価鉄の明らかな増加を認めたが、三価鉄の差異を認めなかった。また、ヘム鉄関連の解析としてミオグロビン、ヘム生合成関連遺伝子の発現解析を進めた。心筋細胞内二価鉄増加に伴う心筋収縮亢進の分子機構を解明ために、心筋細胞内二価鉄増加マウスの心組織を用いてフラックスアナライザーによるミトコンドリア呼吸機能解析を進めた。また、心筋細胞内のミトコンドリアは、筋細胞膜下ミトコンドリアと筋線維間ミトコンドリアの局在を認めるため、それぞれのミトコンドリアを抽出後し、局在ごとの解析を行った。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本年度は予定通り遺伝子改変マウスを解析し結果が得られた。おおむね順調に進展していると考えている。
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| 今後の研究の推進方策 |
1)心筋細胞内二価鉄増加に伴う心筋収縮における分子機構解明：心筋細胞内二価鉄増加マウスを用いて、電子顕微鏡によるミトコンドリア形態を含めた解析とヘム鉄測定を行い、心筋収縮亢進のメカニズム解明を進める。また、単離心筋細胞を用いて、細胞収縮関連タンパクやCaチャンネル関連遺伝子を含めた、Caハンドリングをさらに検討する。
2）ヒトサンプルを用いた鉄センサー関連遺伝子の発現解析の検討：上記により同定された新規シグナル経路や新規鉄動態関連因子について、ヒト心臓組織における発現解析のため、当大学医学部細胞病理学講座に保管されている剖検50症例の心組織を対象に、免疫組織学的解析、心組織切片のRNA抽出によるqRT-PCR解析を実施し検討を行う。
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