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ネクロプトーシス実行因子MLKLを標的とした心不全治療の開発

研究課題

研究課題/領域番号 22K08189
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分53020:循環器内科学関連
研究機関札幌医科大学

研究代表者

矢野 俊之  札幌医科大学, 医学部, 講師 (40444913)

研究分担者 丹野 雅也  札幌医科大学, 保健医療学部, 教授 (00398322)
久野 篤史  札幌医科大学, 医学部, 教授 (30468079)
研究期間 (年度) 2022-04-01 – 2025-03-31
研究課題ステータス 交付 (2023年度)
配分額 *注記
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2024年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
2023年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
キーワードネクロプトーシス / MLKL / 細胞死 / 心不全 / mTOR / 拡張型心筋症
研究開始時の研究の概要

申請者らは、細胞増殖・成長のmaster regulatorである哺乳類ラパマイシン標的蛋白質複合体1 (mTORC1) の恒常的活性化が、MLKL活性化依存性プログラムネクローシスであるネクロプトーシスを誘導することを報告した。さらに、リン酸化により活性化したMLKLが拡張型心筋症の心筋細胞で増加し、特に核リン酸化MLKL増加が不良な転帰と関係していた。本研究の目的は、心不全の発症・進展におけるMLKLの役割を解明し、MLKL標的治療の基盤を作ることである。

研究実績の概要

本年度はミトコンドリア機能障害とネクロプトーシスの関連について検証した。

1. H9c2ラット心筋芽細胞を用いてTNF-alphaとcaspase阻害薬同時投与(TNF/zVAD)により誘導されたネクロプトーシスがミトコンドリア形態に与える影響を検討した。TNF/zVAD投与4時間後にミトコンドリアが一時的に断片化したが、その後に融合し、12時間後には投与前と比較して有意に融合ミトコンドリアが増加した。ミトコンドリア融合の調節因子であるMfn1の蛋白量はvehicle群と比較してTNF/zVAD添加4時間後および12時間後に、Mfn2の蛋白量はTNF/zVAD添加1時間後に有意に増加していた。
2. TNF/zVAD添加18時間後の培養液中のLDH活性を指標としたネクロプトーシスの程度は、control siRNA導入群とDrp1 siRNA導入群あるいはFis1 siRNA導入群の間で同様であった。一方、TNF/zVAD添加18時間後の培養液中のLDH活性は、control siRNA導入群と比較してMfn1/2 siRNA導入群もしくはOpa1 siRNA導入群で有意に低下していた。以上から、ミトコンドリア融合蛋白発現抑制はネクロプトーシスを抑制することが明らかとなった。
3. control siRNA導入群では、TNF/zVAD添加4あるいは8時間後にRIP1-Ser166のリン酸化が増加していた。siRNA導入によるMfn1/2あるいはOpa1発現抑制によりTNF/zVADによるRIP1-Ser166のリン酸化が軽減した。以上から、ミトコンドリア融合蛋白発現低下によるRIP1-Ser166リン酸化軽減を介したRIP1活性化抑制がネクロプトーシス抑制の機序であることが明らかとなった。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

2023年度に本研究の成果を論文として発表した。また、MLKLノックアウトマウスを用いた解析も現在進行中である。

今後の研究の推進方策

MLKLノックアウトマウス(MLKL-KO)とコントロール(WT)を用いてドキソルビシン心筋症モデルを作成した。MRIで評価した左室収縮機能はMLKL-KOでWTと比較して有意に改善していた。MLKL活性化がドキソルビシン心筋症の分子機構として重要な役割を果たす可能性があり、様々な分子生物学的手法を用いて解析している。

報告書

(2件)
  • 2023 実施状況報告書
  • 2022 実施状況報告書
  • 研究成果

    (18件)

すべて 2023 2022

すべて 雑誌論文 (16件) (うち査読あり 16件、 オープンアクセス 8件) 学会発表 (2件) (うち招待講演 1件)

  • [雑誌論文] Independent Link Between Use of Mineralocorticoid Receptor Antagonists and Muscle Wasting in Heart Failure Patients Not Receiving Renin-Angiotensin System Inhibitors2023

    • 著者名/発表者名
      Numazawa Ryo、Katano Satoshi、Yano Toshiyuki、Nagaoka Ryohei、Ohori Katsuhiko、Kouzu Hidemichi、Honma Suguru、Fujisawa Yusuke、Yamano Kotaro、Osanami Arata、Koyama Masayuki、Hashimoto Akiyoshi、Furuhashi Masato
    • 雑誌名

      Circulation Journal

      巻: 88 号: 1 ページ: 10-19

    • DOI

      10.1253/circj.CJ-23-0567

    • ISSN
      1346-9843, 1347-4820
    • 年月日
      2023-12-25
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Impact of Radar Chart-Based Information Sharing in a Multidisciplinary Team on In-Hospital Outcomes and Prognosis in Older Patients With Heart Failure2023

    • 著者名/発表者名
      Katano Satoshi、Yano Toshiyuki、Numazawa Ryo、Nagaoka Ryohei、Yamano Kotaro、Fujisawa Yusuke、Honma Suguru、Watanabe Ayako、Ohori Katsuhiko、Kouzu Hidemichi、Fujito Takefumi、Ishigo Tomoyuki、Kunihara Hayato、Fujisaki Hiroya、Katayose Masaki、Hashimoto Akiyoshi、Furuhashi Masato
    • 雑誌名

      Circulation Reports

      巻: 5 号: 7 ページ: 271-281

    • DOI

      10.1253/circrep.CR-23-0049

    • ISSN
      2434-0790
    • 年月日
      2023-07-10
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Comparison of the Treatment Persistence Among 4 Direct Oral Anticoagulants in Patients With Nonvalvular Atrial Fibrillation: A 5‐Year Retrospective Cohort Study2023

    • 著者名/発表者名
      Aigami Tomohiro、Ishigo Tomoyuki、Takada Ryo、Yano Toshiyuki、Koyama Masayuki、Katano Satoshi、Fujii Satoshi、Fukudo Masahide
    • 雑誌名

      The Journal of Clinical Pharmacology

      巻: 63 号: 6 ページ: 654-663

    • DOI

      10.1002/jcph.2204

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Nuclear translocation of MLKL enhances necroptosis by a RIP1/RIP3-independent mechanism in H9c2 cardiomyoblasts.2023

    • 著者名/発表者名
      Ino S, Yano T, Kuno A, Tanno M, Kouzu H, Sato T, Yamashita T, Ohwada W, Osanami A, Ogawa T, Toda Y, Shimizu M, Miura T.
    • 雑誌名

      Journal of Pharmacological Sciences

      巻: 151 号: 2 ページ: 134-143

    • DOI

      10.1016/j.jphs.2022.12.009

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書 2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Frequent coexistence of early repolarization pattern, J‐point elevation, and high Sokolow‐Lyon voltage in young men2023

    • 著者名/発表者名
      Saito Nagomi、Nagahara Daigo、Kamiyama Naoyuki、Fujito Takefumi、Koyama Masayuki、Mochizuki Atsushi、Yano Toshiyuki、Takahashi Satoshi
    • 雑誌名

      Journal of Arrhythmia

      巻: 39 号: 1 ページ: 61-70

    • DOI

      10.1002/joa3.12813

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Downregulation of extramitochondrial <scp>BCKDH</scp> and its uncoupling from <scp>AMP</scp> deaminase in type 2 diabetic <scp>OLETF</scp> rat hearts2023

    • 著者名/発表者名
      Ogawa Toshifumi、Kouzu Hidemichi、Osanami Arata、Tatekoshi Yuki、Sato Tatsuya、Kuno Atsushi、Fujita Yugo、Ino Shoya、Shimizu Masaki、Toda Yuki、Ohwada Wataru、Yano Toshiyuki、Tanno Masaya、Miki Takayuki、Miura Tetsuji
    • 雑誌名

      Physiological Reports

      巻: 11 号: 4

    • DOI

      10.14814/phy2.15608

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書 2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Adenosine monophosphate deaminase in the endoplasmic reticulummitochondria interface promotes mitochondrial Ca2+ overload in type 2 diabetes rat hearts.2023

    • 著者名/発表者名
      Osanami A, Sato T, Toda Y, Shimizu M, Kuno A, Kouzu H, Yano T, Ohwada W, Ogawa T, Miura T, Tanno M.
    • 雑誌名

      J Diabetes Investig

      巻: 14 号: 4 ページ: 560-569

    • DOI

      10.1111/jdi.13982

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Independent Association Between Use of Proton Pump Inhibitors and Muscle Wasting in Patients with Heart Failure: A Single-Center, Ambispective, Observational Study2023

    • 著者名/発表者名
      Ohori Katsuhiko、Yano Toshiyuki、Katano Satoshi、Nagaoka Ryohei、Numazawa Ryo、Yamano Kotaro、Fujisawa Yusuke、Kouzu Hidemichi、Koyama Masayuki、Nagano Nobutaka、Fujito Takefumi、Nishikawa Ryo、Ohwada Wataru、Furuhashi Masato
    • 雑誌名

      Drugs &amp; Aging

      巻: 40 号: 8 ページ: 731-739

    • DOI

      10.1007/s40266-023-01035-3

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] mTOR Inhibitors Modulate the Physical Properties of 3D Spheroids Derived from H9c2 Cells2023

    • 著者名/発表者名
      Watanabe Megumi、Yano Toshiyuki、Sato Tatsuya、Umetsu Araya、Higashide Megumi、Furuhashi Masato、Ohguro Hiroshi
    • 雑誌名

      International Journal of Molecular Sciences

      巻: 24 号: 14 ページ: 11459-11459

    • DOI

      10.3390/ijms241411459

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Unmasking Transthyretin Cardiac Amyloidosis Following Transcatheter Aortic Valve Implantation2023

    • 著者名/発表者名
      Nishikawa Ryo、Yano Toshiyuki、Kokubu Nobuaki、Muranaka Atsuko、Murakami Naoto、Ido Yosuke、Nakamura Yuichi、Furuhashi Masato
    • 雑誌名

      Circulation: Heart Failure

      巻: 16 号: 12

    • DOI

      10.1161/circheartfailure.123.010603

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Potential favorable action of sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors on sudden cardiac death: a brief overview2023

    • 著者名/発表者名
      Sato Tatsuya、Kouzu Hidemichi、Yano Toshiyuki、Sakuma Ichiro、Furuhashi Masato、Tohse Noritsugu
    • 雑誌名

      Frontiers in Cardiovascular Medicine

      巻: 10 ページ: 1159953-1159953

    • DOI

      10.3389/fcvm.2023.1159953

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Case report: Transient lactate elevation by intravenous insulin infusion therapy for diabetic ketoacidosis in a patient with mitochondrial DNA 3243 A?&gt;?G mutation: A glycolysis rebooting syndrome?2023

    • 著者名/発表者名
      Ohwada Wataru、Kouzu Hidemichi、Sato Tatsuya、Sazawa Kahomi、Matsui Azumi、Nagano Nobutaka、Koyama Masayuki、Ogasawara Noriko、Takada Akifumi、Yano Toshiyuki、Furuhashi Masato
    • 雑誌名

      Frontiers in Cardiovascular Medicine

      巻: 10 ページ: 1144925-1144925

    • DOI

      10.3389/fcvm.2023.1144925

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Enhanced nuclear localization of phosphorylated MLKL predicts adverse events in patients with dilated cardiomyopathy2022

    • 著者名/発表者名
      Fujita Y, Yano T, Kanamori H, Nagahara D, Muranaka A, Kouzu H, Mochizuki A, Koyama M, Nagano N, Fujito T, Nishikawa R, Kamiyama N, Tanaka M, Kuno A, Tanno M, Miura T
    • 雑誌名

      ESC Heart Failure

      巻: 9 号: 5 ページ: 3435-3451

    • DOI

      10.1002/ehf2.14059

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Anthropometric parameters‐derived estimation of muscle mass predicts all‐cause mortality in heart failure patients2022

    • 著者名/発表者名
      Katano Satoshi、Honma Suguru、Nagaoka Ryohei、Numazawa Ryo、Yamano Kotaro、Fujisawa Yusuke、Ohori Katsuhiko、Kouzu Hidemichi、Hashimoto Akiyoshi、Katayose Masaki、Yano Toshiyuki
    • 雑誌名

      ESC Heart Failure

      巻: 9 号: 6 ページ: 4358-4365

    • DOI

      10.1002/ehf2.14121

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Elevated circulating level of β-aminoisobutyric acid (BAIBA) in heart failure patients with type 2 diabetes receiving sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors2022

    • 著者名/発表者名
      Katano Satoshi、Yano Toshiyuki、Kouzu Hidemichi、Nagaoka Ryohei、Numazawa Ryo、Yamano Kotaro、Fujisawa Yusuke、Ohori Katsuhiko、Nagano Nobutaka、Fujito Takefumi、Nishikawa Ryo、Ohwada Wataru、Katayose Masaki、Sato Tatsuya、Kuno Atsushi、Furuhashi Masato
    • 雑誌名

      Cardiovascular Diabetology

      巻: 21 号: 1 ページ: 285-285

    • DOI

      10.1186/s12933-022-01727-x

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Loss of perceived social role, an index of social frailty, is an independent predictor of future adverse events in hospitalized patients with heart failure2022

    • 著者名/発表者名
      Watanabe Ayako、Katano Satoshi、Yano Toshiyuki、Nagaoka Ryohei、Numazawa Ryo、Honma Suguru、Yamano Kotaro、Fujisawa Yusuke、Ohori Katsuhiko、Kouzu Hidemichi、Ishigo Tomoyuki、Katayose Masaki、Hashimoto Akiyoshi、Furuhashi Masato
    • 雑誌名

      Frontiers in Cardiovascular Medicine

      巻: 9 ページ: 1051570-1051570

    • DOI

      10.3389/fcvm.2022.1051570

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] 循環器領域に役立つ臨床検査: バイオマーカーから遺伝子解析まで2023

    • 著者名/発表者名
      矢野俊之
    • 学会等名
      日本医療検査科学会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Enhanced nuclear localization of MLKL promotes necroptosis of cardiomyocytes and predicts prognosis in dilated cardiomyopathy2022

    • 著者名/発表者名
      Toshiyuki Yano, Yugo Fujita, Shoya Ino, Wataru Ohwada, Hidemichi Kouzu, Atsushi Kuno, Masaya Tanno, Masato Furuhashi, Tetsuji Miura
    • 学会等名
      日本循環器学会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書

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公開日: 2022-04-19   更新日: 2024-12-25  

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