| 研究課題/領域番号 |
22K08233
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分53030:呼吸器内科学関連
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| 研究機関 | 京都大学 |
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研究代表者 |
田辺 直也 京都大学, 医学研究科, 助教 (30805817)
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| 研究分担者 |
佐藤 篤靖 京都大学, 医学研究科, 講師 (30706677)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2024年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | COPD / 肺気腫 / 好酸球 / 免疫応答 / イメージング / 慢性閉塞性肺疾患 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
慢性閉塞性肺疾患(COPD)は末梢気道の炎症・狭窄と肺胞の破壊（肺気腫）により気流閉塞をきたす。肺気腫は以前より研究されてきた小葉中心性肺気腫や頻度の割に検討不十分であった傍壁在性肺気腫などのフェノタイプに分類される。本検討ではIL-17シグナルの関わる微小環境変容と好中球炎症に着目し、「外来刺激により誘導されるIL-17と持続的な好中球活性化が肺胞破壊を惹起する」という仮説をたて、傍壁在性肺気腫における免疫学的恒常性破綻と肺の破壊様式の関連を実験動物とヒト肺組織・胸部CT画像を用いて検討する。傍壁性肺気腫の発症・進展抑制のためのターゲット同定と、病勢を反映するバイオマーカー確立を目指す。
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| 研究実績の概要 |
前年度に続き既存の肺組織バンクより、凍結切片の切り出しを行い、各種炎症細胞の肺胞、末梢気道への浸潤を定量した。非喫煙コントロールに比べて、喫煙肺の末梢気道ではMBP陽性細胞の増加を認めることを確認した。好中球数やリンパ球数には大きな差異を認めなかった。病理が気的に肺気腫サブタイプを評価し、結果、小葉中心性肺気腫（CLE）や傍隔壁性肺気腫（PSE）を非COPDにおいても検出でき、pre-COPDの解析につなげることができた。COPD、pre-COPD症例のどちらにおいても、末梢気道のMBP陽性の好酸球浸潤が、末梢血好酸球と関連することから、臨床においては末梢血好酸球数により末梢気道好酸球炎症、肺気腫形成への疾患活動性を推定できる可能性を示し、論文として報告した（ERJ Open Res 2023;9(5):00235-2023）. また、pre-COPDに代表されるCOPD早期病変の解析のため、肺ドック受診者のCT画像解析を行い、気道と肺のサイズミスマッチ（dysanapsis)とCLEが独立して40歳代の喫煙者の呼吸器の低下と関連することを明らかにし論文として報告した（ERJ Open Res. 2024;10(2):00695-2023). 解析マウス慢性喫煙曝露モデルについても検討を行った。T細胞シグナル伝達分子ZAP70の機能低下型点突然変異を有するSKGマウスでは、6か月間の喫煙暴露後、wild typeに比べて強い気腔の拡大と静肺コンプライアンスの上昇を認めることが明らかとなった。肺気腫形成の特徴である気腔の拡大は、気腔面積のフラクタル次元を用いて解析した。本結果を第64回日本呼吸器学会学術講演会において発表した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
ヒト肺組織の解析について、COPD早期病態と考えられる肺気腫を有する非COPD症例とCOPD症例の炎症細胞浸潤に関する検討を進めることができた。さらにSKGマウスを用いた新規の肺気腫モデルを確立した。次年度は、これらのモデルを用いて、病態のさらなる検討に入ることができるため計画はおおむね順調と判断した。
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| 今後の研究の推進方策 |
ヒト肺組織を用いた解析については、肺気腫サブタイプ別の特徴抽出を試みる。前年度に確立したマウス肺気腫モデルの詳細な病理解析（特に肺気腫の構造的特徴抽出）と遺伝子発現解析から、肺気腫形成機序を明らかにする予定である。
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