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気管支喘息及び慢性副鼻腔炎における高病原性ILC2を標的とした新規制御因子の探索

研究課題

研究課題/領域番号 22K08240
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分53030:呼吸器内科学関連
研究機関慶應義塾大学

研究代表者

加畑 宏樹  慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (60528537)

研究期間 (年度) 2022-04-01 – 2025-03-31
研究課題ステータス 交付 (2023年度)
配分額 *注記
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2024年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
2023年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
2022年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
キーワードILC2 / 活性化機構 / ANXA1 / MT2A / 亜鉛 / シングルセル解析 / IL-5 / IL-13 / TSLP / IL-4
研究開始時の研究の概要

ILC2の多様性を詳細に解析することにより、ILC2の有益な機能は温存しつつ、過剰な活性化や2型サイトカインを産生するILC2のみを抑制するような理想的な抑制因子が同定できる可能性がある。このような高病原性のILC2を特異的に抑制する因子は、気管支喘息やアレルギー疾患に対するより優れた治療ターゲットになると考えられる。

研究実績の概要

2型自然リンパ球(Group 2 innate lymphoid cell, ILC2)は、IL-33やIL-25などの上皮細胞由来サイトカインの刺激によって多量の2型サイトカイン(IL-5、IL-13など)を産生するリンパ球であり、気管支喘息やアレルギー疾患の病態に関与していると考えられている。
本研究では、ヒトILC2の多様性に着目し、2型サイトカインを多量に産生する高病原性
ILC2の特徴をSingle cell解析技術によって明らかにし、高病原性ILC2を特異的に制御する遺伝子を同定し、新しい治療ターゲットを創出することで、気管支喘息やアレルギー疾患のより良い治療につなげることが目的である。
今年度は高病原性ILC2と非活性化ILC2に特徴的な遺伝子を検索し、非活性化ILC2に特徴的な遺伝子としてANXA1を同定した。ANXA1はAnnexin A1をコードする遺伝子で、非活性化ILC2に高発現しているが、活性化するにしたがって発現が低下することが判明し、非活性化ILC2の新規マーカー遺伝子となることが明らかとなった。さらに、我々はレンチウイルスベクターを用いてヒトILC2の遺伝子発現を制御する新しい実験プロトコールを確立し、ANXA1の発現を亢進させることでILC2の活性化が抑制されることや、逆にANXA1の発現を低下させることでILC2の活性化が促進されることを証明した。さらに、ANXA1がILC2の活性化を制御する機序として、メタロチオネインという亜鉛供与タンパク質の発現を調整していることが判明し、特にメタロチオネイン2A(MT2A)によって細胞内亜鉛濃度が上昇することがILC2の活性化に必要不可欠であることを明らかにし、Cell Reports誌に報告した。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

計画通りの実験、解析が進んでいるため

今後の研究の推進方策

今回、ILC2の活性化機序として新しくANXA1/MT2A亜鉛の経路が重要であることが明らかとなった。高病原性ILC2のRNA-seqのデータではMT2Aが高発現していることが判明し、新規治療ターゲットとなるかさらなる解析を進めていく。

報告書

(2件)
  • 2023 実施状況報告書
  • 2022 実施状況報告書
  • 研究成果

    (14件)

すべて 2024 2023 2022 その他

すべて 国際共同研究 (1件) 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 4件、 オープンアクセス 4件) 学会発表 (9件) (うち招待講演 5件)

  • [国際共同研究] McMaster大学(カナダ)

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [雑誌論文] Protocol for lentiviral vector-based gene transfection in human ILC2s2024

    • 著者名/発表者名
      Irie Misato、Kabata Hiroki、Fukunaga Koichi
    • 雑誌名

      STAR Protocols

      巻: 5 号: 1 ページ: 102854-102854

    • DOI

      10.1016/j.xpro.2024.102854

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Annexin A1 is a cell-intrinsic metalloregulator of zinc in human ILC2s2023

    • 著者名/発表者名
      Irie Misato、Kabata Hiroki、Sasahara Kotaro、Kurihara Momoko、Shirasaki Yoshitaka、Kamatani Takashi、Baba Rie、Matsusaka Masako、Koga Satoshi、Masaki Katsunori、Miyata Jun、Araki Yasutomo、Kikawada Toru、Kabe Yasuaki、Suematsu Makoto、Yamagishi Mai、Uemura Sotaro、Moro Kazuyo、Fukunaga Koichi
    • 雑誌名

      Cell Reports

      巻: 42 号: 6 ページ: 112610-112610

    • DOI

      10.1016/j.celrep.2023.112610

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Current summary of clinical studies on anti-TSLP antibody, Tezepelumab, in asthma2023

    • 著者名/発表者名
      Kurihara Momoko、Kabata Hiroki、Irie Misato、Fukunaga Koichi
    • 雑誌名

      Allergology International

      巻: 72 号: 1 ページ: 24-30

    • DOI

      10.1016/j.alit.2022.11.006

    • ISSN
      1323-8930, 1440-1592
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Upregulation of IL-4 receptor signaling pathway in circulating ILC2s from asthma patients2022

    • 著者名/発表者名
      Baba Rie、Kabata Hiroki、Shirasaki Yoshitaka、Kamatani Takashi、Yamagishi Mai、Irie Misato、Watanabe Risa、Matsusaka Masako、Masaki Katsunori、Miyata Jun、Moro Kazuyo、Uemura Sotaro、Fukunaga Koichi
    • 雑誌名

      Journal of Allergy and Clinical Immunology: Global

      巻: 1 号: 4 ページ: 299-304

    • DOI

      10.1016/j.jacig.2022.07.007

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] 喘息の重症化とステロイド抵抗性におけるILC22023

    • 著者名/発表者名
      加畑宏樹
    • 学会等名
      日本アレルギー学会学術講演会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 重症喘息の新潮流 Treatable traitsとDupilumab2023

    • 著者名/発表者名
      加畑宏樹
    • 学会等名
      日本呼吸器学会学術講演会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] ライブイメージング・シングルセル解析を用いたILC2の多様性と亜鉛を介した新規活性化制御機構の解明2023

    • 著者名/発表者名
      加畑宏樹
    • 学会等名
      日本呼吸器学会学術講演会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 2型炎症における自然免疫ネットワーク2023

    • 著者名/発表者名
      加畑宏樹
    • 学会等名
      日本職業・環境アレルギー学会学術講演会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] LCI-Sを用いた喘息患者における末梢血由来2型自然リンパ球の解析2022

    • 著者名/発表者名
      馬塲里英, 加畑宏樹, 桑江美聡, 渡辺理沙, 松坂雅子, 鎌谷高志, 白崎善隆, 山岸舞, 福永興壱
    • 学会等名
      第62回日本呼吸器学会学術講演会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] LCI-Sを用いた2型自然リンパ球の新規制御機構の解明2022

    • 著者名/発表者名
      入江 美聡, 加畑宏樹, 松坂雅子, 馬塲里英, 鎌谷高志, 正木克宜, 白崎善隆, 福永興壱
    • 学会等名
      第62回日本呼吸器学会学術講演会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 喘息患者の末梢血由来2型自然リンパ球のシングルセル解析2022

    • 著者名/発表者名
      馬塲里英, 加畑宏樹, 桑江美聡, 渡辺理沙, 松坂雅子, 鎌谷高志, 白崎善隆, 山岸舞, 福永興壱
    • 学会等名
      第71回日本アレルギー学会学術大会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] ヒト2型自然リンパ球における内因性活性化制御機構の解明2022

    • 著者名/発表者名
      入江 美聡, 加畑宏樹, 松坂雅子, 馬塲里英, 鎌谷高志, 正木克宜, 白崎善隆, 福永興壱
    • 学会等名
      第71回日本アレルギー学会学術大会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 喘息病態におけるTSLPの役割と制御2022

    • 著者名/発表者名
      加畑宏樹
    • 学会等名
      第71回日本アレルギー学会学術大会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 招待講演

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公開日: 2022-04-19   更新日: 2024-12-25  

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