| 研究課題/領域番号 |
22K08248
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分53030:呼吸器内科学関連
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| 研究機関 | 久留米大学 |
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研究代表者 |
星野 友昭 久留米大学, 医学部, 教授 (00261066)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2024年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2022年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
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| キーワード | MDA5 / 皮膚筋炎 / 肺障害 / 自己抗体 / サイトカイン |
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| 研究開始時の研究の概要 |
抗MDA5抗体陽性の皮膚筋炎(DM)は致死性の急速進行性間質性肺障害 (rapid progressive interstitial pneumonia; RP-ILD)をしばしば合併することが知られている。申請者は“一部のDM患者において可溶化したMDA5蛋白が強い抗原性を持ち、抗MDA5抗体を産生する”という作業仮説を持った。ヒトMDA5蛋白を過剰発現したトランスジェニックマウスに抗ヒトMDA5抗体や患者血清を投与すれば肺障害を誘導できると考えた。抗MDA5抗体による肺障害の機序の解明は、新規治療の開発につながる。その結果、患者の生命予後を改善する可能性がある。
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| 研究実績の概要 |
近年、RNAウイルスセンサーであるretinoic acid-inducible gene (RIG)-Ⅰファミリーの一つであるMelanoma Differentiation-Associated Gene 5 (MDA5)に対する自己抗体測定が皮膚筋炎 (dermatomyositis; DM)において保険収載された。抗MDA5抗体陽性の皮膚筋炎合併間質性肺障害では、生存率28～40%と致死的な急速進行性間質性肺障害 (rapid progressive interstitial pneumonia; RP-ILD)の発症が多いことが臨床上大きな問題である。抗MDA5抗体は、DMにおける致死的なRP-ILD発症を予測する重要なバイオマーカーとして確立している。我々はこれまでDM-ILDの研究を行い、抗MDA5抗体陽性が予後良好因子であること (Respir Invest. 2017; 55: 24-32.)、抗MDA5抗体陽性例の予後予測に抗体価が重要であること、抗MDA5抗体陽性であっても、急性期を乗り越えた症例においては予後不良ではないことを報告した (Respir Invest. 2018; 56: 464-472.)。
申請者は、ヒトサーファクタント(SPC)プロモーターを用いてヒトMDA5の全長蛋白を肺特異的に高発現するトランスジェニックマウスを樹立した。加えて、in-houseのウサギ抗ヒトMDA5ポリクロナール抗体とマウス抗ヒトMDA5モノクロナール抗体を樹立した。ヒトMDA5の全長蛋白を肺特異的に高発現するトランスジェニックマウスにin-houseのウサギ抗ヒトMDA5ポリクロナール抗体を投与すると肺障害が起きることを確認し最近報告した(Zaizen, Respiratory Research 2023)。現在、ヒトMDA-5蛋白を全身に過剰発現マウスを作製している。また、抗ヒトMDA-5モノクロナール抗体(Zaizen, Respiratory Research 2023)と抗マウスMDA-5モノクロナール抗体も樹立した（未発表）。MDA-5に対する自己抗体による組織障害モデルマウスを用いて、自己抗体による組織障害の機序を解明中である。子細は、未発表のため書いていない。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
申請者は2020年から2023年3月まで、福岡県及び久留米大学病院のコロナウイルスのパンデミック対策を行った。この間の実験は余り出来ていないため。
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| 今後の研究の推進方策 |
抗ヒトMDA-5モノクロナール抗体、抗マウスMDA-5モノクロナール抗体、抗マウスMDA5ポリクロナール抗体、抗ヒトMDA5ポリクロナール抗体等をヒトMDA-5蛋白を肺に過剰発現マウスやヒトMDA-5蛋白を全身に過剰発現マウスに投与する。MDA-5に対する自己抗体による組織障害モデルマウスを用いて、自己抗体による組織障害の機序をまずは組織学的に検討する。
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