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加齢肺の代謝・エピジェネティクスの横断的制御による易炎症性の治療開発

研究課題

研究課題/領域番号 22K08250
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分53030:呼吸器内科学関連
研究機関東北大学

研究代表者

大河内 眞也  東北大学, 事業支援機構, 准教授 (40375035)

研究分担者 黒澤 一  東北大学, 事業支援機構, 教授 (60333788)
大石 久  東北大学, 大学病院, 講師 (60451580)
色川 俊也  東北大学, 事業支援機構, 教授 (70375179)
渡邉 龍秋  東北大学, 大学病院, 助教 (70636034)
岡田 克典  東北大学, 加齢医学研究所, 教授 (90323104)
兼平 雅彦  山梨大学, 大学院総合研究部, 准教授 (90374941)
研究期間 (年度) 2022-04-01 – 2025-03-31
研究課題ステータス 交付 (2023年度)
配分額 *注記
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2024年度: 520千円 (直接経費: 400千円、間接経費: 120千円)
2023年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2022年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
キーワード加齢肺 / 炎症 / 代謝 / マクロファージ / STC1 / 間質性肺炎 / ミトコンドリア / 翻訳後修飾 / STAT3 / 易炎症性 / 間葉系幹細胞
研究開始時の研究の概要

加齢肺の易炎症性は呼吸器診療において重大な問題である。例えばCOVID19では感染に続いて宿主免疫による炎症反応が惹起されるが、高齢者は強い炎症(サイトカインストームまたはサイトカイン放出症候群(CRS))により急性肺障害や呼吸不全を発症しやすい。その他の肺疾患(敗血症、ARDS、間質性肺炎急性増悪等)においても加齢による易炎症性は解決すべき重要な問題である。私たちは本研究を通して、炎症に関連すると考えられているにも関わらず未解明な部分が多い、代謝と翻訳後修飾の観点からの加齢の特徴を検討し、新規治療に結びつけることを企図している。

研究実績の概要

加齢肺における慢性炎症の制御が課題である。RNAシーケンスを用いて比較検討したところ加齢肺では炎症因子IL6/JAKs/STAT3軸が亢進していることを見いだした(Am J Transplant 2024)。我々はSTC1(Stanniocalcin-1)の抗炎症作用について研究を行ってきた。我々が報告した作用は、STC1がミトコンドリアに作用し、解糖系、TCA回路、メチオニン、システイン代謝を変容させることである。これらの変容は翻訳後修飾(Epigenetics)や酸化ストレスに関わる。我々は、STC1経気道投与が、肺胞上皮細胞、肺線維芽細胞、肺胞マクロファージの、翻訳後修飾による抗線維化・炎症因子SMAD7発現増加や、酸化・小胞体ストレス軽減に関わることを報告している(AJRCMB 2022, Mol Ther 2015, 2012)。
STC1のマクロファージ抑制能(貪食能、遊走能、分化能等)(Cancer cell 2021)が報告されている。STC1は、M1マクロファージ(炎症促進)、M2マクロファージ(炎症の抑制、創傷治癒)どちらを優勢に抑制するかは解明されていない。M1活性化にはIL6/JAKs/STAT3、M2活性化にはIL4/JAKs/STAT6の亢進が関わる。2022年度は、ブレオマイシン経気道投与モデル(マウス)に対するSTC1経気道投与が、肺組織そして肺マクロファージのIL6/JAKs/STAT3を強力に抑制することを確認した。2023年度は、ブレオマイシン経気道投与モデル(マウス)に対するSTC1経気道投与が、肺組織、肺マクロファージのIL4/JAKs/STAT6に影響しないことを示すデータを得た。これらのデータは、STC1の抗炎症作用がM1マクロファージ抑制主体であることを示唆する。2024年度はこれらの知見を確定させるために追加の実験を行う。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

東北大学の専属産業医と、東北大学病院の呼吸器内科を兼務している。産業医としては、学内のCOVID19感染者の増加、メンタル不調者への対応等の業務負担が増大した。呼吸器内科医としては臨床業務に対する業務負担が増大した。共同研究者が異動になったことも原因である。以上より、研究に遅れが生じている。

今後の研究の推進方策

現在、共同研究者がSTC1遺伝子導入マウスを作成している。そのマウスを用いて、STC1の肺胞マクロファージへの影響をより深く明らかにしていく。

報告書

(2件)
  • 2023 実施状況報告書
  • 2022 実施状況報告書
  • 研究成果

    (9件)

すべて 2024 2023 2022

すべて 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 4件、 オープンアクセス 4件) 学会発表 (4件) (うち国際学会 2件) 産業財産権 (1件)

  • [雑誌論文] Aging exacerbates murine lung ischemia-reperfusion injury by excessive inflammation and impaired tissue repair response2024

    • 著者名/発表者名
      Hayasaka Kazuki、Ohkouchi Shinya、Saito-Koyama Ryoko、Suzuki Yamato、Okazaki Keito、Sekine Hiroki、Watanabe Tatsuaki、Motohashi Hozumi、Okada Yoshinori
    • 雑誌名

      American Journal of Transplantation

      巻: 24 号: 2 ページ: 293-303

    • DOI

      10.1016/j.ajt.2023.09.004

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] A case report of Indium lung with progressive emphysema and fibrosis underwent lung unilateral transplantation 20?years after the end of the exposure2023

    • 著者名/発表者名
      Inoue Chihiro、Ohkouchi Shinya、Chonan Tatsuya、Amata Atsuko、Hirama Takashi、Saito-Koyama Ryoko、Kawabata Yoshinori、Suzuki Takashi、Okada Yoshinori、Tanaka Akiyo、Kurosawa Hajime
    • 雑誌名

      Diagnostic Pathology

      巻: 18 号: 1 ページ: 10-18

    • DOI

      10.1186/s13000-023-01303-1

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書 2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Quantitative Evaluation of Changes in Three-Dimensional CT Density Distributions in Pulmonary Alveolar Proteinosis after GM-CSF Inhalation.2023

    • 著者名/発表者名
      8.Oda M, Yamaura K, Ishii H, Kitamura N, Tazawa R, Abe M, Tatsumi K, Eda R, Kondoh S, Morimoto K, Tanaka T, Yamaguchi E, Takahashi A, Izumi S, Sugiyama H, Nakagawa A, Tomii K, Suzuki M, Konno S, Ohkouchi S, Tode N, Handa T, Hirai T, Inoue Y, Arai T, Asakawa K, Tanaka T, Takada T, Nonaka H, Nakata K
    • 雑誌名

      Respiration

      巻: 102(2) 号: 2 ページ: 101-109

    • DOI

      10.1159/000528038

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書 2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Metabolic and Epigenetic Regulation of SMAD7 by STC1 Ameliorates Lung Fibrosis2022

    • 著者名/発表者名
      Ohkouchi Shinya、Kanehira Masahiko、Saigusa Daisuke、Ono Manabu、Tazawa Ryushi、Terunuma Hideya、Hirano Taizou、Numakura Tadahisa、Notsuda Hirotsugu、Inoue Chihiro、Saito-Koyama Ryoko、Tabata Masao、Irokawa Toshiya、Ogawa Hiromasa、Kurosawa Hajime、Okada Yoshinori
    • 雑誌名

      American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology

      巻: 67 号: 3 ページ: 320

    • DOI

      10.1165/rcmb.2021-0445oc

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] 間葉系幹細胞由来液性因子STC-1(Stanniocalcin-1)はブレオマイシン肺線維症のIL6アンプを抑制する2023

    • 著者名/発表者名
      大河内眞也
    • 学会等名
      第63回日本呼吸器学会学術講演会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] Mesenchymal stem cell-derived humoral factor STC-1 suppresses IL-6 auto-amplification in bleomycin-induced pulmonary fibrosis model2023

    • 著者名/発表者名
      Shinya Ohkouchi
    • 学会等名
      米国呼吸器学会 ATS2023
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] 間葉系幹細胞由来液性因子STC-1は,ブレオマイシン肺線維症のIL6アンプを抑制する2023

    • 著者名/発表者名
      大河内眞也
    • 学会等名
      第63回日本呼吸器学会学術講演会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] Mesenchymal stem cell-derived humoral factor STC-1 suppresses IL-6 auto-amplification in bleomycin-induced pulmonary fibrosis model2023

    • 著者名/発表者名
      Shinya Ohkouchi
    • 学会等名
      ATS 2023
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [産業財産権] STAT3のリン酸化抑制剤、自己免疫疾患及びコロナウイルス感染症の予防又は治療剤2023

    • 発明者名
      大河内眞也
    • 権利者名
      大河内眞也
    • 産業財産権種類
      特許
    • 出願年月日
      2023
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書

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公開日: 2022-04-19   更新日: 2024-12-25  

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