| 研究課題/領域番号 |
22K08279
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分53030:呼吸器内科学関連
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| 研究機関 | 浜松医科大学 |
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研究代表者 |
鈴木 勇三 浜松医科大学, 医学部, 助教 (00758435)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2024年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2022年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
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| キーワード | CD109 / 樹状細胞 / 気道過敏性 / 好酸球炎症 / 気管支喘息 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
申請者は動物モデルを用いて①喘息の病態ではDCsやILC2sにCD109分子が強く誘導されること, ②CD109遺伝子欠損下ではアレルギー炎症が著しく減弱することを見出した．GPIアンカーの一種であるCD109分子の生理学的役割は未だ明らかではないが，この結果はCD109分子が，自然免疫と獲得免疫それぞれの主役であるILC2sとDCsを介して，アレルギー炎症の誘導に重要な役割を果たす可能性を示唆している．本課題では，CD109分子に着目した新たなアレルギー機序の解明と，本分子を治療標的としたDCsやILC2sに直接作用する新規治療法の開発に挑む．
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| 研究実績の概要 |
CD109-/-マウスでは著明なBALF中の好酸球数減少と気道過敏性低下が確認された．またCD109-/- マウス肺では，2型サイトカインの発現も低下していた．次にWTマウスをアレルゲン感作を行い，CD109分子の発現を検討したところ，CD109分子は喘息病態において樹状細胞（cDC2）に誘導されることを見出した．DCに発現するCD109分子の役割を検討するため，DCとCD4+ T細胞と共培養実験を行った．CD109-/- 肺cDC2はWT 肺cDC2と比較して，有意に共培養上清中のIL-13濃度が低く，IL-6やIL-17A，TNF-αの濃度も有意に低かった．共培養したT細胞の分裂能およびアポトーシスを検討したところ，CD109-/- 肺cDC2と共培養したナイーブCD4 + T細胞は，分裂能が有意に低下しアポトーシス細胞数も増加していた．さらに蛍光標識OVAを用いて，in-vivoで樹状細胞の抗原貪食能の検討したところ，CD109-/- 肺cDC2はWT肺cDC2と比較して抗原貪食能が有意に低下していること判明した．
DCに発現するCD109分子のアレルギー炎症における意義を評価するために，骨髄由来DC（BMDC）移入実験を行った．この実験により，DCにより誘導されるアレルギー性炎症を直接比較評価した．CD109-/-マウス由来のBMDCを移入したマウスでは，好酸球性気道炎症低下に加えて気道過敏性も減弱しており，アレルギー炎症が低下していることが再現された．
抗CD109抗体が新規治療標的となりうるかを検討するため，抗CD109抗体を作成してた．興味深いことに，抗CD109抗体は，抗原感作または抗原チャレンジいずれの時期に投与しても，アレルギー炎症を抑制することが確認された．以上よりCD109分子は気管支喘息の新たな治療標的になりうると考えられた．
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
当初の予定以上に研究が進展し、CD109-/-マウスではDCsを介してアレルギー炎症が減弱していることが確認された．
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| 今後の研究の推進方策 |
樹状細胞に加えて、CD109分子と2型自然リパ球に着目して研究を進める．
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