| 研究課題/領域番号 |
22K08279
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分53030:呼吸器内科学関連
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| 研究機関 | 浜松医科大学 |
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研究代表者 |
鈴木 勇三 浜松医科大学, 医学部, 助教 (00758435)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2024年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2022年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
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| キーワード | 気管支喘息 / 樹状細胞 / CD109分子 / CD109 / 気道過敏性 / 好酸球炎症 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
申請者は動物モデルを用いて①喘息の病態ではDCsやILC2sにCD109分子が強く誘導されること, ②CD109遺伝子欠損下ではアレルギー炎症が著しく減弱することを見出した．GPIアンカーの一種であるCD109分子の生理学的役割は未だ明らかではないが，この結果はCD109分子が，自然免疫と獲得免疫それぞれの主役であるILC2sとDCsを介して，アレルギー炎症の誘導に重要な役割を果たす可能性を示唆している．本課題では，CD109分子に着目した新たなアレルギー機序の解明と，本分子を治療標的としたDCsやILC2sに直接作用する新規治療法の開発に挑む．
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| 研究実績の概要 |
CD109-/-マウスを用いてHDMによる気管支喘息モデルを作成して検討を行った。興味あることにCD109-/-マウスでは気道過敏性の低下と、BALF中の好酸球数減少が認められた。病理学的にもCD109-/-肺では炎症細胞逡巡や気道壁肥厚が軽減されPAS陽性細胞数も低下していた。肺組織を用いた検討でも、CD109-/- マウス肺では2型サイトカインの発現が低下していた。
次に喘息肺におけるCD109分子の発現を検討したところ、CD109分子は喘息病態において樹状細胞（DC）に誘導されることを見出した．DCに発現するCD109分子の役割を検討するため、DCとCD4+ T細胞と共培養実験を行った。CD109-/- 肺cDC2はWT 肺cDC2と比較して、有意に共培養上清中のIL-13濃度が低下していた。蛍光標識OVAを用いて、in-vivoで樹状細胞の抗原貪食能の検討した。WT肺cDC2と比較してCD109-/- 肺cDC2では抗原貪食能が有意に低下していることを見出した。
DCに発現するCD109分子のアレルギー炎症における意義を評価するために、骨髄由来DC（BMDC）を作成して、WTマウスへの移入実験を行った。この実験により、DCにより誘導されるアレルギー性炎症を直接比較評価した。CD109-/-マウス由来のBMDCを移入したマウスでは，好酸球性気道炎症低下に加えて気道過敏性も減弱し，アレルギー炎症が低下していることが再現された。
抗CD109抗体が新規治療標的となりうるかを検討するため、抗CD109抗体を作成して検討を行った。抗CD109抗体は、抗原感作または抗原チャレンジいずれの時期に投与しても、アレルギー炎症を抑制することが確認された。CD109分子が樹状細胞を介してアレルギー炎症を制御していること。またCD109分子は気管支喘息の新たな治療標的になりうると考えられた。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
CD109分子が樹状細胞を介してアレルギー炎症を制御していること。また抗CD109抗体によりアレルギー性気道炎症が抑制されることを見出した。このためCD109分子は気管支喘息の新たな治療標的になりうると考えられた。
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| 今後の研究の推進方策 |
気管支喘息の病態では樹状細胞に加えて、2型自然リンパ球の重要性が知られている。このためCD109分子と2型自然リパ球の関わりについてに研究を進めている．
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