次世代プロテオミクスが紐解く個別化医療に有用なPF-ILDの新規BM開発

• 研究課題/領域番号: 22K08283
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53030:呼吸器内科学関連
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 武田 吉人 大阪大学, 大学院医学系研究科, 准教授 (40452388)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2024年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2023年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2022年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: エクソソーム / 間質性肺炎 / バイオマーカー / PPF / IPF / プロテオミクス / バイオインフォマティクス / AI / マルチオミクス / PRISM / システムバイオロジー / PF-ILD

研究開始時の研究の概要

特発性肺線維症（Idiopathic Pulmonary Fibrosis:IPF）は、遺伝的素因に加齢・環境・喫煙などの外的要因が慢性的に加わることで発症する複雑多様な難病である。近年、進行性線維化を伴う間質性肺疾患におけるニンテダニブの有効性が示されため、診断・治療・新薬開発ストラテジーとして特異性の高いバイオマーカー(BM)開発と更なる病態解明が急務とされる。本研究は、PRISMデータを活用し、血中エクソソームの次世代プロテオミクスによる疾患特異的BMを探索することにより、抗線維化薬の対象となるIPFとPF-ILDにおいて個別化医療を目指した診断・病態解明・治療に役立てることである。

研究実績の概要

特発性肺線維症（Idiopathic Pulmonary Fibrosis:IPF）は、遺伝的素因に加齢・環境・喫煙などの外的要因が慢性的に加わることで発症する複雑多様な難病である。近年、進行性線維化を伴う間質性肺疾患（progressive fibrosing interstitial lung disease：PF-ILD）におけるニンテダニブの有効性が示されため、診断・治療・新薬開発ストラテジーのパラダイムシフトとして特異性の高いバイオマーカー(BM)開発と更なる病態解明が急務とされる。
種々の細胞が分泌するエンドソーム由来の細胞外小胞（エクソソーム）は、新たな細胞間・臓器間のコミュニケーション手段として注目されている。申請者は、独自に作成のマウスモデルやCOPD患者のエクソソームについて次世代プロテオミクスを駆使したアプローチから、病態や診断に有用な新規BMを同定してきた。さらに、官民研究開発投資拡大プログラム（PRISM）により大阪大学におけるPF-ILDを含む600例のカルテ情報だけでなく、エクソソームの最新プロテオミクスによる国内最大のデータベースを取得した。本研究目的は、PRISMデータを活用し、血中エクソソームの次世代プロテオミクスによる疾患特異的BMを探索することにより、抗線維化薬の対象となるIPFとPF-ILDにおいて個別化医療を目指した診断・病態解明・治療に役立てることである。本事業からPPFの新規BMの同定に成功するだけでなく、新規BM分子について、新規線維化機序解明に至った（JCI Insight 2024 in press)。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

計画通り、最新オミクスを駆使したアプローチから、新規BMを見出した。さらに、マウスにおける線維化モデルのシングルセル解析から病態との関連を示すだけでなく、線維化肺（ヒト）における動態も確認することができた。新規BMについて、実臨床への応用を検討するとともに、KOマウスを作成して、線維化における新規治療標的とした解析を進めている。

今後の研究の推進方策

見出した新規BMについて特許出願を済ませて、実用化を目指す。新規BMの実用化を目指すとともに、病態解明のためのKOマウス作成と治療応用を目指す。

研究成果

• [雑誌論文] Galectin-10 in serum extracellular vesicles reflects asthma pathophysiology (2024)
  • 著者名/発表者名: Hanako Yoshimura et al.
  • 雑誌名: Journal of Allergy and Clinical Immunology 巻: 153 号: 5 ページ: 1268-1281
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2023.12.030
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sema6D forward signaling impairs T cell activation and proliferation in head and neck cancer (2024)
  • 著者名/発表者名: Hirai Takashi、Naito Yujiro、Koyama Shohei、Aoshi Taiki、Villa Jordan Kelly、Yamashita Kazuo、Enokida Tomohiro、Hoshi Yuta、Matsuura Kazuto、Tahara Makoto、Takamatsu Hyota、Takeda Yoshito、Inohara Hidenori、Kumanogoh Atsushi
  • 雑誌名: JCI Insight 巻: 9 号: 3 ページ: 1-2
  • DOI: 10.1172/jci.insight.166349
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tumor-derived semaphorin 4A improves PD-1 blocking antibody efficacy by enhancing CD8+ T-cell cytotoxicity and proliferation (2023)
  • 著者名/発表者名: Naito Y et al
  • 雑誌名: Science Advances 巻: - 号: 20 ページ: 1-2
  • DOI: 10.1126/sciadv.ade0718
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Single-cell analyses and host genetics highlight the role of innate immune cells in COVID-19 severity (2023)
  • 著者名/発表者名: Japan COVID-19 Task Force
  • 雑誌名: Nature Genetics 巻: 55 号: 5 ページ: 753-767
  • DOI: 10.1038/s41588-023-01375-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A cancer-associated METTL14 mutation induces aberrant m6A modification, affecting tumor growth (2023)
  • 著者名/発表者名: Miyake Kotaro、Costa Cruz Pedro Henrique、Nagatomo Izumi、Kato Yuki、Motooka Daisuke、Satoh Shingo、Adachi Yuichi、Takeda Yoshito、Kawahara Yukio、Kumanogoh Atsushi
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 42 号: 7 ページ: 112688-112688
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2023.112688
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A sex-biased imbalance between Tfr, Tph, and atypical B cells determines antibody responses in COVID-19 patients (2023)
  • 著者名/発表者名: S?ndergaard Jonas N?rskov、Tulyeu Janyerkye、Edahiro Ryuya、Shirai Yuya、Yamaguchi Yuta、Murakami Teruaki、Morita Takayoshi、Kato Yasuhiro、Hirata Haruhiko、Takeda Yoshito、Okuzaki Daisuke、Sakaguchi Shimon、Kumanogoh Atsushi、Okada Yukinori、Wing James Badger
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 120 号: 4
  • DOI: 10.1073/pnas.2217902120
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lee Ho, et al. (2022)
  • 著者名/発表者名: Characteristics of hospitalized patients with COVID-19 during the first to fifth waves of infection: a report from the Japan COVID-19 Task Force
  • 雑誌名: BMC Infectious Diseases 巻: 22 号: 1 ページ: 935-935
  • DOI: 10.1186/s12879-022-07927-w
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Next-generation proteomics of serum extracellular vesicles combined with single-cell RNA sequencing identifies MACROH2A1 associated with refractory COVID-19 (2022)
  • 著者名/発表者名: Kawasaki Takahiro、Takeda Yoshito、Edahiro Ryuya、Shiroyama Takayuki、Hirata Haruhiko、Adachi Jun、Okada Yukinori、Kumanogoh Atsushi
  • 雑誌名: Inflammation and Regeneration 巻: 42 号: 1 ページ: 393-393
  • DOI: 10.1186/s41232-022-00243-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Peripheral T cell cytotoxicity predicts the efficacy of anti-PD-1 therapy for advanced non-small cell lung cancer patients (2022)
  • 著者名/発表者名: Iwahori Kota、Uenami Takeshi、Yano Yukihiro、Ueda Toshihiko、Tone Mari、Naito Yujiro、Suga Yasuhiko、Fukushima Kiyoharu、Shiroyama Takayuki、Miyake Kotaro、Koyama Shohei、Hirata Haruhiko、Nagatomo Izumi、Kida Hiroshi、Mori Masahide、Takeda Yoshito、Kumanogoh Atsushi、Wada Hisashi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12 号: 1 ページ: 393-393
  • DOI: 10.1038/s41598-022-22356-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] The whole blood transcriptional regulation landscape in 465 COVID-19 infected samples from Japan COVID-19 Task Force (2022)
  • 著者名/発表者名: Wang Qingbo S.、et al.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 13 号: 1 ページ: 4830-4830
  • DOI: 10.1038/s41467-022-32276-2
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] DOCK2 is involved in the host genetics and biology of severe COVID-19 (2022)
  • 著者名/発表者名: Namkoong Ho、et al.
  • 雑誌名: Nature 巻: 609 号: 7928 ページ: 754-760
  • DOI: 10.1038/s41586-022-05163-5
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Impact of the Treatment Line on the Risks and Benefits of Immune Checkpoint Inhibitors in Patients With Non-Small Cell Lung Cancer and Interstitial Lung Disease (2022)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto Kinnosuke、Shiroyama Takayuki、Yamamoto Yuji、Miyake Kotaro、Takeda Yoshito、Kumanogoh Atsushi
  • 雑誌名: Chest 巻: 162 号: 1 ページ: e67-e69
  • DOI: 10.1016/j.chest.2022.02.053
  • 査読あり
• [雑誌論文] Longitudinal alterations of the gut mycobiota and microbiota on COVID-19 severity (2022)
  • 著者名/発表者名: Maeda Yuichi、Motooka Daisuke、Kawasaki Takahiro、Oki Hiroya、Noda Yoshimi、Adachi Yuichi、Niitsu Takayuki、Okamoto Shota、Tanaka Kentaro、Fukushima Kiyoharu、Amiya Saori、Hara Reina、Oguro-Igashira Eri、Matsuki Takanori、Hirata Haruhiko、Takeda Yoshito、Kida Hiroshi、Kumanogoh Atsushi、Nakamura Shota、Takeda Kiyoshi
  • 雑誌名: BMC Infectious Diseases 巻: 22 号: 1 ページ: 572-572
  • DOI: 10.1186/s12879-022-07358-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CD14 and lipopolysaccharide-binding protein as novel biomarkers for sarcoidosis by proteomics of serum extracellular vesicles. (2022)
  • 著者名/発表者名: Futami Y, Takeda Y, KobaT, Narumi R, Nojima Y, Ito M, Nakayama M, Ishida M,Yoshimura H, Naito Y, Fukushima K, Takimoto T, Edahiro R, Matsuki T, Nojima S, Hirata H, Koyama S, Iwahori K, Nagatomo I, Shirai Y, Suga Y, Satoh S, Futami S, Miyake K, Shiroyama T, Inoue Y, Adachi J, Tomonaga T, Ueda K, Kumanogoh A.
  • 雑誌名: International immunology 巻: - 号: 6 ページ: 1-1
  • DOI: 10.1093/intimm/dxac009
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Bronchoalveolar lavage fluid reveals factors contributing to the efficacy of PD-1 blockade in lung cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Masuhiro Kentaro、Tamiya Motohiro、Fujimoto Kosuke
  • 雑誌名: JCI Insight 巻: 1 号: 9 ページ: 1-1
  • DOI: 10.1172/jci.insight.157915
  • 査読あり / オープンアクセス