| 研究課題/領域番号 |
22K08306
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分53040:腎臓内科学関連
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| 研究機関 | 信州大学 |
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研究代表者 |
上條 祐司 信州大学, 学術研究院医学系(医学部附属病院), 准教授 (50377636)
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| 研究分担者 |
菅野 祐幸 信州大学, 学術研究院医学系, 教授 (40252663)
田中 直樹 信州大学, 学術研究院医学系, 教授 (80419374)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)
2024年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | 腎臓病 / 脂肪酸代謝 / PPARα / autophagy / 飢餓 / 虚血再灌流 / 酸化ストレス / 炎症 / 不飽和脂肪酸 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
本研究では、腎の脂肪酸代謝異常に伴うautophagy変調が腎臓病進展機序に与える影響について解明し、autophagy-脂肪酸代謝クロストークに着目した新規の腎臓病治療・予防法構築のための基礎的知見を得ることを目的とする。
そのために次を明らかにしていく。
① 尿細管PPARα機能低下に伴う脂肪酸代謝異常がautophagyにどんな変化を与え腎エネルギーや全身に影響するか?
② 不飽和脂肪酸欠乏に伴うautophagy亢進状態や腎PPARα機能低下に伴うautophagy変調は、尿蛋白負荷、虚血再灌流、腎毒性物質、尿管結紮に伴う腎障害機序にどのような影響を与えるか?
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| 研究実績の概要 |
本研究では、脂肪酸代謝の主要転写調節因子であるペルオキシソーム増殖剤活性化受容体α型 (PPARα)の近位尿細管特異的遺伝子欠損マウスや不飽和脂肪酸欠乏食を用いて、腎における脂肪酸代謝機能低下や不飽和脂肪酸欠乏に伴うautophagyの変調を明らかにし、さらに様々な腎臓病進展機序（尿蛋白負荷、虚血再灌流、腎毒性物質、尿管結紮など）における関与について解析することを目的とする。
腎臓病におけるautophagy-脂肪酸代謝クロストークの意義の基礎的知見を得ることで、尿細管のPPARαや脂肪酸代謝に着目した新規の腎臓病治療・予防法の開発に貢献し、新たな研究分野を開拓することを目指す。
2022年度は、PPARα近位尿細管特異的遺伝子欠損マウスを確立し、様々なモデルマウスを作成し、その表現型変化について観察した。飢餓負荷を加えた場合には、PPARα近位尿細管特異的遺伝子欠損マウス群において野生型群と比較し、高度の低血糖を示すことを発見し学会報告した。また、虚血再灌流モデルを作製した場合には、PPARα近位尿細管特異的遺伝子欠損マウス群において有意な尿細管障害が生じており、強い酸化ストレスや炎症性変化が認められることを発見し学会報告した。現在、これらの表現型の変化をもたらすメカニズムにおいてautophagyの関与がないか検討している。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
PPARα近位尿細管特異的遺伝子欠損マウスの樹立に成功し、様々な腎障害モデルを作製し表現型変化について観察できている。これらの表現型機序においてautophagyの変調の有無について検討することができている。
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| 今後の研究の推進方策 |
さらに高脂肪食持続摂取による肥満腎症モデル、糖尿病性腎臓病モデルとしてストレプトゾトシン誘発モデルを作製する予定である。様々な表現型変化は認められているので、これらの機序について生化学的、病理学的に解析する予定である。
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