| 研究課題/領域番号 |
22K08313
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分53040:腎臓内科学関連
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| 研究機関 | 札幌医科大学 |
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研究代表者 |
田中 希尚 札幌医科大学, 医学部, 研究員 (60533362)
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| 研究分担者 |
古橋 眞人 札幌医科大学, 医学部, 教授 (20563852)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2024年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2022年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
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| キーワード | FABP4 / CKD / MAFLD / 虚血性心疾患 / Fatty liver index / 糖尿病 / 高血圧 / 脂質異常症 / 脂肪酸結合タンパク4 / 慢性腎臓病 / 代謝異常関連脂肪肝疾患 / メタボリックシンドローム / 糸球体障害 / 糸球体内皮細胞 / 小胞体ストレス / アディポカイン / 代謝性脂肪肝疾患 / 脂質シャペロン / 肝障害と腎障害の臓器連関 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
心血管疾患や新型コロナウイルス感染症の重症化に関わる肥満や慢性腎臓病(CKD)、代謝性脂肪肝疾患(MAFLD)は現代人の重要な公衆衛生上の課題である。脂質シャペロンの一つである脂肪酸結合タンパク4 (FABP4)は主に脂肪細胞に発現し、脂肪肝や肥満、メタボリックシンドロームのみならず、腎障害にも関連する。本研究ではFABP4が介在するCKDとMAFLDの臓器連関のメカニズムを明らかにし、新たな腎疾患治療薬としてFABP4をターゲットとした治療の可能性を探る。
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| 研究実績の概要 |
大規模健診データを用いた検討により、過体重/肥満、2型糖尿病または代謝調節不全を伴う脂肪肝として定義された代謝異常関連脂肪性肝疾患（MAFLD）が慢性腎臓病(CKD)のリスク因子となることを報告し、MAFLDとCKDの併存が新規虚血性心疾患の強いリスク要因となることを示した。更に近年、社会実装が普及している人工知能を用いてCKD発症に強く関わる高血圧及び糖尿病の予測モデルを検討したところ、高血圧発症は収縮期血圧、年齢、fatty liver index、糖尿病発症はHbA1cとfatty liver indexで構成される機械学習モデルによって高精度に予測されることを報告した。CKDのリスクをして以前報告したLDLコレステロールのうち、small dense-LDLコレステロールが新規高血圧の発症および新規虚血性心疾患のリスク因子となることを見出した。一方、MAFLDとFABP4が関連することは以前示したが、糖尿病患者を対象としたコホート研究において、血漿FABP4は腎機能やBMIと有意な相関を示し、腎予後予測因子として確立されつつあるTNF receptor1及びTNF receptor 2と強い相関があることを確認した。更に糖尿病性腎症とその動物モデルであるKK-TA/Akitaマウスの腎組織解析においてFABP4が糸球体内で検出され、コントロールに比較してその発現量が有意に強く、尿FABP4排泄量が腎機能や尿中アルブミン濃度と強く相関することを確認した。以上より尿及び血漿FABP4濃度は糖尿病で引き起こされる腎障害に関与し、新規の腎予後予測因子となり得る可能性がある。代謝障害やFABP4を含む脂質代謝異常はMAFLDとともにCKDを含む多臓器障害の発症に関連し、特にMAFLDとCKDの合併は予後規定因子となる心疾患の強い発症要因となり得る。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
研究実施計画を順調にこなしている。
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| 今後の研究の推進方策 |
現在進行中の検討を継続していく。
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