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真菌由来天然物を用いた糖尿病性腎症の新たな治療戦略の構築

研究課題

研究課題/領域番号 22K08318
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分53040:腎臓内科学関連
研究機関昭和大学

研究代表者

柴田 佳太  昭和大学, 薬学部, 准教授 (50727328)

研究分担者 蓮見 惠司  東京農工大学, (連合)農学研究科(研究院), 名誉教授 (20208474)
野部 浩司  昭和大学, 薬学部, 教授 (30276612)
古林 創史  昭和大学, 薬学部, 講師 (50511531)
寺崎 道重  昭和大学, 医学部, 講師 (90621342)
研究期間 (年度) 2022-04-01 – 2026-03-31
研究課題ステータス 交付 (2023年度)
配分額 *注記
3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円)
2025年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
2024年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2023年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2022年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円)
キーワード糖尿病性腎症 / SMTPs / 抗炎症作用 / 抗酸化作用
研究開始時の研究の概要

糖尿病は生活習慣病のひとつであり、これまで多様な血糖降下薬が世界中で開発されてきた。しかし、糖尿病に伴い発症する三大合併症(腎症、網膜症、神経障害)に関する検討は遅れており、有効な治療法や治療薬は存在していない。
そこで本研究は糖尿病性腎症に着目し、複数の作用を併せ持つ真菌由来天然物 SMTPs のいずれが糖尿病性腎症に対して有効性を示すか、さらにはその作用メカニズムを明らかとすることを目的とする。本研究の成果により、現在の血糖降下のみに頼っている糖尿病の治療とは根本的に異なり、糖尿病性腎症の発症を防ぐための新規治療薬として将来性が示され、糖尿病治療の新たな治療戦略に繋がっていく第一歩となる。

研究実績の概要

糖尿病は代表的な生活習慣病のひとつであり、脳・心血管疾患などを引き起こす要因となることから、これまで多様な血糖降下薬が世界中で開発されてきた。しかし、糖尿病に伴い発症する三大合併症 (腎症、網膜症、神経障害) に関する検討は遅れており、有効な治療法や治療薬は存在していない。本研究は、糖尿病性腎症に着目し、新規治療薬の探索およびそれらの作用メカニズムを解明することを目的として開始された。令和5年度は、『SMTPs の抗酸化作用および抗炎症作用のどのようなメカニズムが腎臓に対して機能しているのか』という問に対し、以下の点について明らかにした。
1. 糖尿病性腎症に対するSMTPs の作用メカニズムの検討 (in vivo):糖尿病性腎症モデルマウスに著効を示したSMTP-27およびSMTP-44Dを投与したマウスから摘出した腎臓を用いて、炎症に関するタンパク質 (MCP-1、ICAM-1) および酸化ストレスに関する因子 (NOX-1) の変化をELISA法を用いて評価した。その結果、SMTP-27は糖尿病性腎症によって増加するMCP-1およびICAM-1を有意に減少させており、SMTP-44Dはそれらに加えてNOX-1も減少させていることが示唆された。
2. 培養細胞におけるSMTPs の作用メカニズムの検討 (in vitro):培養腎尿細管細胞を用い、高血糖状態にすることによる細胞死や炎症、酸化ストレスの評価を行ったが、顕著な変化を示す条件が見つけられなかったため、終末糖化産物 (AGEs) による刺激に切り替えた。AGEs 刺激による細胞死や酸化ストレスの上昇を SMTP-44D が有意に抑制することが示唆された。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本年度は、糖尿病性腎症モデルマウスに著効を示したSMTP-27およびSMTP-44Dが、メトホルミンのような血糖降下作用を示さず、糖尿病性腎症に対して著明な効果を示す作用メカニズムとして、抗炎症作用および抗酸化作用を介していることが示唆された。
これらの発見は、SMTP-27 および SMTP-44D が糖尿病性腎症に有効性を示すことの有力な追加データとなった。当初の予定として令和 5 年度と令和 6 年度に実施予定であった、in vivo と in vitro でのSMTP-27およびSMTP-44Dの作用メカニズムの解明において、in vivo では一定の評価が実施でき、in vitro ではAGEs刺激による実験系を確立することができたため、令和 6 年度の研究の土台を作るとともに、スムーズに移行可能であることから、本研究はおおむね順調に進展しているものと考える。

今後の研究の推進方策

令和 5 年度までの研究において、糖尿病性腎症モデルマウスに著効を示したSMTP-27およびSMTP-44Dが、メトホルミンのような血糖降下作用を示さず、糖尿病性腎症に対して著明な効果を示す作用メカニズムとして、抗炎症作用および抗酸化作用を介していることが示唆された。今後は、作用メカニズムの検討を更に深めていくべく、in vivoおよびin vitroの観点から検討していく予定である。

報告書

(2件)
  • 2023 実施状況報告書
  • 2022 実施状況報告書
  • 研究成果

    (21件)

すべて 2024 2023 2022 その他

すべて 雑誌論文 (5件) (うち国際共著 1件、 査読あり 3件、 オープンアクセス 3件) 学会発表 (12件) 備考 (4件)

  • [雑誌論文] Potent Efficacy of 3-Amino-4-hydroxy Benzoic Acid, a Small Molecule Having Anti-fibrotic Activity, in a Mouse Model of Non-alcoholic Steatohepatitis2024

    • 著者名/発表者名
      Yamaguchi Tomoaki、Shibata Keita、Hasumi Keiji、Nobe Koji
    • 雑誌名

      Biological & Pharmaceutical Bulletin

      巻: 47 号: 2 ページ: 434-442

    • DOI

      10.1248/bpb.b23-00771

    • ISSN
      0918-6158, 1347-5215
    • 年月日
      2024-02-16
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Therapeutic effects of the alkaline extract of leaves of Sasa sp. and elucidation of its mechanism in acute kidney injury2024

    • 著者名/発表者名
      Sano Mizuki、Koseki Yutaro、Shibata Keita、Fujisawa Tomohiro、Nobe Koji
    • 雑誌名

      Journal of Pharmacological Sciences

      巻: 154 号: 3 ページ: 148-156

    • DOI

      10.1016/j.jphs.2024.01.004

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] SMTP-44D inhibits atherosclerotic plaque formation in apolipoprotein-E null mice partly by suppressing the AGEs-RAGE axis.2023

    • 著者名/発表者名
      Terasaki, M., Shibata, K., Mori, Y., Saito, T., Matsui, T., Ohara, M., Fukui, T., Hasumi, K., Higashimoto, Y., Nobe, K., Yamagishi, S.
    • 雑誌名

      Int. J. Mol. Sci.

      巻: 24 号: 7 ページ: 6505-6518

    • DOI

      10.3390/ijms24076505

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Effect of SMTP-7 on Cisplatin-Induced Nephrotoxicity in Mice2022

    • 著者名/発表者名
      Hashimoto Terumasa、Shibata Keita、Hasumi Keiji、Honda Kazuo、Nobe Koji
    • 雑誌名

      Biological & Pharmaceutical Bulletin

      巻: 45 号: 12 ページ: 1832-1838

    • DOI

      10.1248/bpb.b22-00620

    • ISSN
      0918-6158, 1347-5215
    • 年月日
      2022-12-01
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [雑誌論文] SMTP-44D Exerts Antioxidant and Anti-Inflammatory Effects through Its Soluble Epoxide Hydrolase Inhibitory Action in Immortalized Mouse Schwann Cells upon High Glucose Treatment2022

    • 著者名/発表者名
      Shinouchi Ryosuke、Shibata Keita、Jono Shiori、Hasumi Keiji、Nobe Koji
    • 雑誌名

      International Journal of Molecular Sciences

      巻: 23 号: 9 ページ: 5187-5187

    • DOI

      10.3390/ijms23095187

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 糖尿病神経障害モデルマウスに対する SMTP-44D の抗酸化作用および抗炎症作用メカニズム~sEH および RAGE との相互作用の検討~2024

    • 著者名/発表者名
      長塚 大樹, 篠内 良介, 柴田 佳太, 蓮見 惠司, 野部 浩司
    • 学会等名
      日本薬学会第144年会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] NAFLD/NASHによる炎症性サイトカイン非依存的シトクロムP450遺伝子発現低下2024

    • 著者名/発表者名
      芦野 隆, 千葉 莉沙子, 村田 百奈美, 柴田 佳太, 野部 浩司, 岩倉 洋一郎, 沼澤 聡
    • 学会等名
      日本薬学会第144年会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] SMTP-44Dの糖尿病性腎症に対する腎保護作用に関する研究2023

    • 著者名/発表者名
      粟根 大揮, 佐々木 隼, 柴田 佳太, 蓮見 惠司, 野部 浩司
    • 学会等名
      第149回日本薬理学会関東部会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] クマザサアルカリ抽出液による急性腎障害の治療効果の解明2023

    • 著者名/発表者名
      佐野 瑞季, 小関 優太郎, 柴田 佳太, 藤澤 知弘, 野部 浩司
    • 学会等名
      第149回日本薬理学会関東部会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 3-Amino-4-hydroxy benzoic acid は NASH モデルにおいて肝機能および線維化を改善する2023

    • 著者名/発表者名
      山口 智亮, 柴田 佳太, 蓮見 惠司, 野部 浩司
    • 学会等名
      第149回日本薬理学会関東部会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] メカニカルストレス付与による化学療法誘発性末梢神経障害モデルマウスにおけるオキシトシン発現の解析2023

    • 著者名/発表者名
      渡辺 佳愛子, 篠内 良介, 佐々木 晶子, 柴田 佳太, 古林 創史, 芦野 隆, 辻 まゆみ, 木内 祐二, 野部 浩司
    • 学会等名
      第149回日本薬理学会関東部会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] SMTP-44DはApoE欠損マウスの動脈硬化進展を抑制する2023

    • 著者名/発表者名
      寺崎 道重, 柴田 佳太, 森 雄作, 斎藤 智美, 松井 孝憲, 八島 広典, 大坂 直也, 藤川 大輝, 高畑 洋, 広村 宗範, 竹鼻 伸晃, 高橋 範之, 江波戸 彩乃, 小原 信, 福井 智康, 蓮見 惠司, 東元 祐一郎, 野部 浩司, 山岸 昌一
    • 学会等名
      第23回日本抗加齢医学会総会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 糖尿病性腎症モデルマウスに対するSMTP-44Dの腎保護作用に関する研究2023

    • 著者名/発表者名
      粟根 大揮, 佐々木 隼, 中村 祐輝, 中村 妃奈子, 柴田 佳太, 蓮見 惠司, 野部 浩司
    • 学会等名
      日本薬学会 第143年会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] メカニカルストレスによる化学療法誘発性末梢神経障害モデルマウスの皮膚構造改善効果の検討2023

    • 著者名/発表者名
      篠内 良介, 佐々木 晶子, 柴田 佳太, 古林 創史, 芦野 隆, 高木 孝士, 辻 まゆみ, 木内 祐二, 野部 浩司
    • 学会等名
      日本薬学会第143年会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] Efficacy of an alkali extract of Sasa sp. in a mouse model of acute kidney injury2022

    • 著者名/発表者名
      Koseki Y, Shibata K, Fujisawa T, Nobe K
    • 学会等名
      第96回日本薬理学会年会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] Mechanisms of the Antioxidant and Anti-inflammatory of SMTP-44D through Its Soluble Epoxide Hydrolase Inhibitory Action2022

    • 著者名/発表者名
      Shinouchi R, Shibata K, Hasumi K, Nobe K
    • 学会等名
      第96回日本薬理学会年会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] ハンドセラピー施術と冷却法の併用によるCIPNしびれ予防改善効果とメカニズムの解明2022

    • 著者名/発表者名
      佐々木 晶子, 篠内 良介, 柴田 佳太, 古林 創史, 芦野 隆, 坂井 信裕, 山口 真帆, 佐藤 ゆり絵, 細沼 雅弘, 辻 まゆみ, 野部 浩司, 木内 祐二, 垂野 香苗, 中村 清吾
    • 学会等名
      第60回日本癌治療学会学術集会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [備考] 昭和大学 薬学部 基礎医療薬学講座 薬理学部門 ホームページ

    • URL

      https://www.showa-u.ac.jp/education/pharm/major/ppharmc.html

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書 2022 実施状況報告書
  • [備考] 昭和大学 薬理科学研究センター ホームページ

    • URL

      https://www.showa-u.ac.jp/research/prc/

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書 2022 実施状況報告書
  • [備考] Researchmap - 柴田佳太

    • URL

      https://researchmap.jp/k.shibata

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書 2022 実施状況報告書
  • [備考] Researchgate - Keita Shibata

    • URL

      https://www.researchgate.net/profile/Keita_Shibata

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書 2022 実施状況報告書

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公開日: 2022-04-19   更新日: 2024-12-25  

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