• 研究課題をさがす
  • 研究者をさがす
  • KAKENの使い方
  1. 前のページに戻る

新たな腎保護薬の開発を目標とした、ウロモジュリンの機能解析

研究課題

研究課題/領域番号 22K08327
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分53040:腎臓内科学関連
研究機関金沢大学

研究代表者

小野江 為人  金沢大学, 医学系, 協力研究員 (80603498)

研究分担者 伊藤 清亮  金沢大学, 医薬保健学総合研究科, 特任准教授 (10467110)
川野 充弘  金沢大学, 附属病院, 特任教授 (20361983)
研究期間 (年度) 2022-04-01 – 2025-03-31
研究課題ステータス 交付 (2023年度)
配分額 *注記
3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円)
2024年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
キーワードウロモジュリン / UMOD / Tamm-Horsfall蛋白 / ADTKD / ADTKD-UMOD / 腎間質障害 / 慢性腎臓病 / 遺伝性腎疾患 / Tamm-Horsfallタンパク
研究開始時の研究の概要

ウロモジュリン関連常染色体優性間質性腎疾患(ADTKD-UMOD)は単一遺伝子病として、腎間質障害、末期腎不全をおこす、治療法の確立していない遺伝性疾患である。そのため、ウロモジュリン(UMOD)遺伝子異常がもたらす腎障害進展機序を明らかにすることは、他の多彩な腎疾患における腎間質障害発症進展メカニズムを解明する最適なツールであり、腎疾患治療薬の開発に結びつくと考えられる。
具体的には、十分明らかにされていないADTKD-UMODの病態を明らかにすること。正常および変異UMODタンパクが近隣の近位腎尿細管細胞にもたらす影響を評価し、生体内での機能解明をめざす。

研究実績の概要

ウロモジュリン(UMOD)は健常人尿中に最も豊富に存在する腎特異的蛋白である。従来、UMODは尿路感染や尿路結石を抑制する役割のみ知られていたが、ここ数十年の研究で、UMODは、免疫細胞に影響することや急性腎障害時の腎保護作用など、その機能に関する知見は大きく広がった。UMOD遺伝子変異により起こる常染色体優性尿細管間質性腎疾患(ADTKD-UMOD)は、若年より発症する進行性尿細管間質性腎障害をもたらすため、発病者は中年期に末期腎不全に陥る。
ADTKDは、稀な疾患であり、その発祥頻度などは明らかになっていない。ADTKDの原因遺伝子はUMOD以外にMUC-1、TGF-β、Renin遺伝子の変異によって起こることが報告されている。
我々は、過去の腎生検を受けた症例群をベースにADTKDの病態、頻度を明らかにするための解析を行い、3954例の腎生検サンプルの中で、原因不明の慢性腎臓病、50歳以下、高尿酸血症、検尿異常がみられなかった15例に対しUMOD免疫染色を行う事で、3例のADTKD-UMODを見出した。さらに解析を進め、ADTKD-MUC1発病者腎に蓄積するfsMUC1蛋白に対する抗体を用いた免疫染色を行い、1例において変異MUC1蛋白の蓄積増を見出した。MUC1遺伝子は繰り返し構造を持つため、遺伝子解析は非常に困難であり、今後は他施設と共同して解析を行う予定となっている。
UMODの近位尿細管への影響を解析するため、UMODを産生しない腎近位尿細管由来培養細胞(HK-2細胞)に対してUMODを投与する実験を進める予定であったが、世界のUMOD研究の流れの変化に対応して、我々の研究室においても、UMODの全身への影響を解析する方向へ研究の方向性をシフトする予定である。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

ADTKD-UMODの病態、遺伝子背景、腎病理の特徴を明らかにするための研究に、全国の多施設から症例が集まっており、解析症例数は徐々に増えている。
UMODノックアウトマウス作成は、実験、作成の計画に時間がかかってしまったが、現在、金沢大学疾患モデル総合研究センターと共同して作成を進めている。UMODノックアウトマウスは過去に相同組み換えで2系統作成されているが、世界で初めてCRISPR/Cas9システムでの作成を進行させている。

今後の研究の推進方策

近年のUMODノックアウトマウスを使用した研究によって、敗血症誘発時にUMODが生体保護的に働くことが報告された。(LaFavers KA et al. The kidney protects against sepsis by producing systemic uromodulin. Am J Physiol Renal 2022)
また動脈硬化誘発時、UMODは血管石灰化を抑制させることが報告された。(Alesutan I et al.  Circulating uromodulin inhibits vascular calcification by interfering with pro-inflammatory cytokine signalling. Cardiovasc Res. 2021)
我々は、尿路結石や尿路ガンなどにより排尿障害が起こった祭に、UMODが腎および生体保護的に作用するかどうかを明らかにするために、UMODノックアウトマウスと野生型マウスにおいて、両側尿管結紮を行い、生存率や腎機能、UMODの動態を評価する予定としている。

報告書

(2件)
  • 2023 実施状況報告書
  • 2022 実施状況報告書
  • 研究成果

    (16件)

すべて 2024 2023 2022

すべて 雑誌論文 (16件) (うち国際共著 2件、 査読あり 16件、 オープンアクセス 12件)

  • [雑誌論文] Validation of the Diagnostic Criteria for IgG4-Related Periaortitis/Periarteritis and Retroperitoneal Fibrosis (IgG4PA/RPF) 2018, and Proposal of a Revised 2023 Version for IgG4-Related Cardiovascular/Retroperitoneal Disease2024

    • 著者名/発表者名
      Mizushima Ichiro、Morikage Noriyasu、Ito Eisaku、Kasashima Fuminori、Matsumoto Yasushi、Sawa Naoki、Yoshifuji Hajime、Saeki Takako、Shintani-Domoto Yukako、Shimada Shogo、Takayama Toshio、Amiya Eisuke、et al
    • 雑誌名

      Circulation Journal

      巻: 88 号: 10 ページ: 1679-1688

    • DOI

      10.1253/circj.CJ-24-0026

    • ISSN
      1346-9843, 1347-4820
    • 年月日
      2024-09-25
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Development of Remitting Seronegative Symmetrical Synovitis with Pitting Edema Syndrome with Pembrolizumab for Lung Squamous Cell Carcinoma2024

    • 著者名/発表者名
      Yoshida Misaki、Hara Satoshi、Nishioka Ryo、Kobayashi Takafumi、Murase Yuya、Kimura Hideharu、Mizushima Ichiro、Kawano Mitsuhiro
    • 雑誌名

      Internal Medicine

      巻: 63 号: 14 ページ: 2089-2096

    • DOI

      10.2169/internalmedicine.2475-23

    • ISSN
      0918-2918, 1349-7235
    • 年月日
      2024-07-15
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Improved Renal Function in Initial Treatment Improves Patient Survival, Renal Outcomes, and Glucocorticoid-Related Complications in IgG4-Related Kidney Disease in Japan.2023

    • 著者名/発表者名
      Mizushima I, Saeki T, Kobayashi D, Sawa N, Hayashi H, Taniguchi Y, Nakata H, Yamada K, Matsui S, Yasuno T, Masutani K, Nagasawa T, Takahashi H, Ubara Y, Yanagita M, Kawano M.
    • 雑誌名

      Kidney Int Rep

      巻: 9 号: 1 ページ: 52-63

    • DOI

      10.1016/j.ekir.2023.10.016

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] A case of IgG4-related dacryoadenitis and sialoadenitis remitted by dupilumab monotherapy.2023

    • 著者名/発表者名
      Nishioka R, Ueno T, Inoue D, Kondo S, Kawano M.
    • 雑誌名

      Rheumatology (Oxford). 2023 Dec 13:kead680.

      巻: Dec 13 号: 6 ページ: e188-e189

    • DOI

      10.1093/rheumatology/kead680

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] De novo normotensive scleroderma renal crisis six years after living-donor renal transplantation in a patient with overlapping systemic sclerosis/systemic lupus erythematosus syndrome: a case report2023

    • 著者名/発表者名
      Sanada Hajime、Hara Satoshi、Horita Makoto、Kawahara Hiroyuki、Yoshida Misaki、Takahashi Yoshinori、Tsuge Shunsuke、Zoshima Takeshi、Nishioka Ryo、Ito Kiyoaki、Mizushima Ichiro、Matsushita Takashi、Kawano Mitsuhiro
    • 雑誌名

      BMC Nephrology

      巻: 24 号: 1

    • DOI

      10.1186/s12882-023-03416-7

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Long-term outcomes of lupus nephritis with low-level proteinuria: a multicentre, retrospective study2023

    • 著者名/発表者名
      Zoshima Takeshi、Hara Satoshi、Suzuki Kazuyuki、Yoshida Misaki、Konishi Masahiro、Hibino Shinya、Suda Takuya、Hoshiba Ryohei、Kawahara Hiroyuki、Horita Shigeto、Nuka Hiromi、Mizushima Ichiro、Kawano Mitsuhiro
    • 雑誌名

      Rheumatology

      巻: - 号: 11 ページ: 3074-3079

    • DOI

      10.1093/rheumatology/kead624

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Identification of risk factors for elevated serum IgG4 levels in subjects in a large-scale health checkup cohort study2023

    • 著者名/発表者名
      Tsuji Yoshika、Koga Tomohiro、Nonaka Fumiaki、Nobusue Kenichi、Kawashiri Shin-ya、Yamanashi Hirotomo、Maeda Takahiro、Arima Kazuhiko、Aoyagi Kiyoshi、Takahashi Meiko、Kawaguchi Shuji、Matsuda Fumihiko、Fujii Hiroshi、Kawano Mitsuhiro、Nakamura Hiroyuki、Kawakami Atsushi、Tamai Mami
    • 雑誌名

      Frontiers in Immunology

      巻: 14 ページ: 1124417-1124417

    • DOI

      10.3389/fimmu.2023.1124417

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Cardiac light-chain deposition disease and hints at diagnosing: a case report2023

    • 著者名/発表者名
      Nishioka Ryo、Yoshida Shohei、Takamatsu Hiroyuki、Kawano Mitsuhiro
    • 雑誌名

      European Heart Journal - Case Reports

      巻: 7 号: 2

    • DOI

      10.1093/ehjcr/ytad049

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Nephrolithiasis and/or nephrocalcinosis is significantly related to renal dysfunction in patients with primary Sj?gren’s syndrome2023

    • 著者名/発表者名
      Fujisawa Yuhei、Mizushima Ichiro、Suzuki Yasunori、Kawano Mitsuhiro
    • 雑誌名

      Modern Rheumatology

      巻: - 号: 2 ページ: 376-381

    • DOI

      10.1093/mr/road023

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Comparison of clinicopathological features between patients with and without hypocomplementemia in IgG4-related kidney disease2023

    • 著者名/発表者名
      Saeki T, Nagasawa T, Ubara Y, Taniguchi Y, Yanagita M, Nishi S, Nagata M, Yamaguchi Y, Saito T, Nakashima H, Kawano M
    • 雑誌名

      Nephrology Dialysis Transplantation

      巻: 38 号: 4 ページ: 1053-1056

    • DOI

      10.1093/ndt/gfac317

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Successful Early Immunosuppressive Therapy for Pulmonary Arterial Hypertension Due to Takayasu arteritis: Two Case Reports and a Review of Similar Case Reports in the English Literature2022

    • 著者名/発表者名
      Suda Takuya、Zoshima Takeshi、Ito Kiyoaki、Mizushima Ichiro、Kawano Mitsuhiro
    • 雑誌名

      Internal Medicine

      巻: 61 号: 11 ページ: 1767-1774

    • DOI

      10.2169/internalmedicine.8095-21

    • NAID

      130008116050

    • ISSN
      0918-2918, 1349-7235
    • 年月日
      2022-06-01
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Clues to mortality trends and their related factors in IgG4-related disease: A Japanese single-centre retrospective study2022

    • 著者名/発表者名
      Kawahara Hiroyuki、Mizushima Ichiro、Tsuge Shunsuke、Shin Seung、Yoshinobu Takahiro、Hoshiba Ryohei、Nishioka Ryo、Zoshima Takeshi、Hara Satoshi、Ito Kiyoaki、Kawano Mitsuhiro
    • 雑誌名

      Modern Rheumatology

      巻: - 号: 6 ページ: 1154-1161

    • DOI

      10.1093/mr/roac132

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Tongue Telangiectasias in Systemic Sclerosis2022

    • 著者名/発表者名
      Zoshima Takeshi、Kawano Mitsuhiro
    • 雑誌名

      New England Journal of Medicine

      巻: 387 号: 8 ページ: 737-737

    • DOI

      10.1056/nejmicm2117718

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Development of IgG4-related pancreatitis and kidney disease 7?years after the onset of undiagnosed lymphadenopathy: A case report2022

    • 著者名/発表者名
      Yoshida Misaki、Mizushima Ichiro、Tsuge Shunsuke、Takahashi Yoshinori、Zoshima Takeshi、Nishioka Ryo、Hara Satoshi、Ito Kiyoaki、Kawano Mitsuhiro
    • 雑誌名

      Modern Rheumatology Case Reports

      巻: 7 号: 1 ページ: 192-196

    • DOI

      10.1093/mrcr/rxac065

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Central fibrous area in the glomerular vascular pole consists of fibrous collagens and is associated with advanced age: a cross-sectional study2022

    • 著者名/発表者名
      Hara Satoshi、Yamaguchi Yutaka、Zoshima Takeshi、Mizushima Ichiro、Yamada Kazunori、Inoue Ryo、Muto Hisao、Mizutomi Kazuaki、Hirata Masayoshi、Araki Hideo、Miyazaki Ryoichi、Kawano Mitsuhiro
    • 雑誌名

      BMC Nephrology

      巻: 23 号: 1

    • DOI

      10.1186/s12882-022-02835-2

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Olfactory dysfunction in LATY136F knock-in mice2022

    • 著者名/発表者名
      Kaneda Misako、Yagi-Nakanishi Sayaka、Ozaki Fumi、Kondo Satoru、Mizuguchi Keishi、Kawano Mitsuhiro、Malissen Marie、Malissen Bernard、Yamada Kazunori、Yoshizaki Tomokazu
    • 雑誌名

      Auris Nasus Larynx

      巻: 49 号: 2 ページ: 209-214

    • DOI

      10.1016/j.anl.2021.07.009

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著

URL: 

公開日: 2022-04-19   更新日: 2024-12-25  

サービス概要 検索マニュアル よくある質問 お知らせ 利用規程 科研費による研究の帰属

Powered by NII kakenhi