| 研究課題/領域番号 |
22K08338
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分53040:腎臓内科学関連
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| 研究機関 | 昭和大学 |
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研究代表者 |
長島 隆一 昭和大学, 医学部, 助教 (20783707)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2024年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
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| キーワード | 腎間質線維化 / ILC2 / 腎線維化 / CKD |
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| 研究開始時の研究の概要 |
慢性腎臓病（CKD）は、長期間にわたり緩徐に進行する腎障害であり、自己免疫疾患やメタボリックシンドロームとの関連が指摘されている。進行したCKDは透析や腎移植以外に治療選択がなく、初期段階で治療介入し腎機能を保全していくことが求められる。近年注目されている２型自然リンパ球（ILC2）は、腎臓に常在し腎疾患に保護的に作用することが明らかとなった。本研究では腎ILC2の基礎的機能とCKD病態制御機構の解明と治療応用に取り組む。腎臓において未知の存在であるILC2を理解することは、腎領域でのILC2制御に関する学術的基盤の構築を促し、新規CKD治療戦略の基礎を築くことに繋がる。
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| 研究実績の概要 |
本課題の目的は、① 腎臓における2型自然リンパ球(ILC2)の生理的機能の解明 ②腎疾患におけるILC2応答機構の解析を通じ、新規CKD治療基盤を樹立することである。CKD病態の進行には、原疾患に関わらず共通して腎間質線維化を伴い、低腎機能および腎予後と関連している。つまり、腎間質線維化の克服はCKD治療において最重要課題であると言える。
本年度は、片側尿管結紮による腎線維化モデルを用い、線維化した腎臓ではILC2が減少し、IL-33投与により線維化を予防し得ることを報告した。これは、線維化腎の組織環境が、ILC2に何らかの負のシグナルを伝達し、ILC2による線維化抑制効果を打ち消していることを示唆している。
この推察から、線維化によって生じる低酸素環境が、組織環境の変化に鋭敏であるILC2活性に影響した可能性を考えた。そこでさらなる研究を行い、線維化で生じる腎組織の低酸素環境において活性化する低酸素応答因子(HIF)によって、腎ILC2の2型サイトカイン産生やILC2増殖能が抑制され、抗炎症作用を有するM2マクロファージの誘導が制御されることを突き止めた。このことは、線維化による低酸素でILC2機能が低下することにより、M2マクロファージが誘導されにくくなることで初期の炎症が制御できず、線維化を促進することに繋がると考えられる。
以上のことから、ILC2は腎臓において線維化の進行を喰い止めることが出来る可能性が高く、線維化治療の鍵となることが期待される。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
腎線維化モデルにおけるILC2/IL-33軸の関与を報告したことや、線維化で生じる低酸素環境下で活性化するHIF(低酸素誘導因子)とILC2の関与を報告したことから、CKDへと至る線維化におけるILC2が果たす役割に関して一定の方向性を示すことができたため。
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| 今後の研究の推進方策 |
現在、アデニン誘導性CKDマウスモデルを用いており、当モデルでのILC2応答解析を実施している。CKDモデルにおけるILC2の治療効果や、CKD腎環境におけるILC2 profile等も解析していく予定である。
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