糖尿病性腎臓病におけるリン代謝とRho-kinaseの意義

• 研究課題/領域番号: 22K08347
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53040:腎臓内科学関連
• 研究機関: 福岡大学
• 研究代表者: 川浪 大治 福岡大学, 医学部, 教授 (50568889)
• 研究分担者: 的場 圭一郎 東京慈恵会医科大学, 医学部, 准教授 (20459647) ; 高士 祐一 福岡大学, 医学部, 講師 (50803524)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2024年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2022年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 糖尿病関連腎臓病 / 糖尿病性腎症 / 糖尿病性腎臓病

研究開始時の研究の概要

糖尿病性腎臓病は我が国の透析導入原因疾患第一位であり、その成因の解明と新たな治療法の確立が急務の課題となっている。本研究では、リンを過剰摂取をすることが糖尿病性腎臓病の発症、進展につながることを遺伝子改変モデルや細胞実験を通して明らかにする。本研究の成果によって、リンの摂取を制限する食事療法によって糖尿病性腎臓病が抑制される可能性があることを示し、糖尿病の食事療法に新たな選択肢を提唱したい。

研究実績の概要

今年度は動物実験を主体に研究を遂行した。マウスを通常食群と高リン食群、そして高リン食＋Rho-kinase阻害薬群に分けて解析を行った。Rho-kinaseは低分子量GタンパクRhoのエフェクターであり、糖尿病性腎症をはじめとしたCKDの病態形成に重要な役割を持つ細胞内シグナルである。高リン食負荷を開始してから16週後に腎組織から切片を作製し、糸球体および尿細管、尿細管間質線維化について検討した。糸球体に関しては高リン食負荷群においても構造上の変化は認められなかった。一方で尿細管については萎縮が認められ、リン負荷による腎障害は主に尿細管に生じることが確認された。これは、リン負荷によって尿細管でのリン排泄が亢進していることが関係していると考えられた。Masson染色を行い、主に線維化について高リン食群では、通常食群と比較して尿細管間質の著明な線維化を認めたが、Rho-kinases阻害薬を投与した群においてはこれらの線維化が抑制されていた。体重や腎重量に関しては、群間差を認めなかった。また、血中リン濃度や尿細管におけるリン排泄には有意差を認めなかった。また、血中FGF23や副甲状腺ホルモンの値にも群間差は認めなかったことから、Rho-kinaseはリン代謝そのものには影響を与えないことが明らかになった。以上のことから、リン負荷によって腎線維化が促進されること、その過程にRho-kinaseの活性化が関与していることが示唆された。しかしながら、①リン負荷がRho-kinaseを活性化するメカニズム、②リンによって誘導される尿細管間質線維化のどの段階にRho-kinaseが関わっているのか、についてはさらなる検討が必要である。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

動物実験を実施したが、非糖尿病モデルでの検討が中心であり、今後糖尿病モデルでの検討が必要である。また、動物実験で得られた事象に関するメカニズムの解析が終了していないため、次年度の課題としたい。

今後の研究の推進方策

次年度は動物実験で得られた事象に関するメカニズム解析を行うとともに、リン負荷が糖代謝に与える影響も含めて、糖尿病モデルでの検討を実施する予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Influence of the combination of SGLT2 inhibitors and GLP-1 receptor agonists on eGFR decline in type 2 diabetes: post-hoc analysis of RECAP study (2024)
  • 著者名/発表者名: Muta Yoshimi、Kobayashi Kazuo、Toyoda Masao、他 著者30人中17人目
  • 雑誌名: Frontiers in Pharmacology 巻: 15 ページ: 1358573-1358573
  • DOI: 10.3389/fphar.2024.1358573
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Relationship between abdominal circumference and the incidence of hyperuricemia in the general Japanese population (2024)
  • 著者名/発表者名: Kawano Kazumi、Ueno Tamami、Maeda Toshiki、Nohara Chihiro、Maki Kaori、Iwanaga Kazuyo、Morinaga Akiko、Funakoshi Shunsuke、Abe Makiko、Satoh Atsushi、Kawazoe Miki、Yoshimura Chikara、Takahashi Koji、Tada Kazuhiro、Ito Kenji、Yasuno Tetsuhiko、Mukobara Shigeaki、Kawanami Daiji、Masutani Kosuke、Arima Hisatomi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 14 号: 1 ページ: 4573-4573
  • DOI: 10.1038/s41598-024-55008-6
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Renoprotective effects of combination treatment with sodium-glucose cotransporter inhibitors and GLP-1 receptor agonists in patients with type 2 diabetes mellitus according to preceding medication (2023)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Kazuo、Toyoda Masao、Tone Atsuhito、他 著者30人中13人目
  • 雑誌名: Diabetes and Vascular Disease Research 巻: 20 号: 6
  • DOI: 10.1177/14791641231222837
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association between serum ALT levels and incidence of new-onset diabetes in general population of Japanese: a longitudinal observational study (ISSA-CKD) (2023)
  • 著者名/発表者名: Morinaga Akiko、Iwanaga Kazuyo、Maki Kaori、Ueno Tamami、Kawano Kazumi、Funakoshi Shunsuke、Yamanokuchi Toshitaka、Tsuji Masayoshi、Abe Makiko、Satoh Atsushi、Kawazoe Miki、Maeda Toshiki、Yoshimura Chikara、Takahashi Koji、Tada Kazuhiro、Ito Kenji、Yasuno Tetsuhiko、Kawanami Daiji、Masutani Kosuke、Arima Hisatomi
  • 雑誌名: BMJ Open 巻: 13 号: 8 ページ: e074007-e074007
  • DOI: 10.1136/bmjopen-2023-074007
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Rho-kinase inhibitor restores glomerular fatty acid metabolism in diabetic kidney disease (2023)
  • 著者名/発表者名: Nagai Yosuke、Matoba Keiichiro、Yako Hideji、Ohashi Shinji、Sekiguchi Kensuke、Mitsuyoshi Etsuko、Sango Kazunori、Kawanami Daiji、Utsunomiya Kazunori、Nishimura Rimei
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 649 ページ: 32-38
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2023.01.088
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Serum triglyceride levels and incidence of hypertension in a general Japanese population: ISSA-CKD study. (2023)
  • 著者名/発表者名: Ishida S, Kondo S, Funakoshi S, Abe M, Satoh A, Kawazoe M, Maeda T, Yoshimura C, Nishida Y, Tada K, Takahashi K, Ito K, Yasuno T, Kawanami D, Miura SI, Kodama S, Saku K, Mukobara S, Masutani K, Arima H.
  • 雑誌名: Hypertens Res. 巻: 46 号: 5 ページ: 1122-1131
  • DOI: 10.1038/s41440-023-01175-4
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Combined treatment by burosumab and a calcimimetic can ameliorate hypophosphatemia due to excessive actions of FGF23 and PTH in adult XLH with tertiary hyperparathyroidism: A case report (2022)
  • 著者名/発表者名: Takashi Yuichi、Toyokawa Kyoko、Oda Naoki、Muta Yoshimi、Yokomizo Hisashi、Fukumoto Seiji、Kawanami Daiji
  • 雑誌名: Frontiers in Endocrinology 巻: 13 ページ: 1004624-1004624
  • DOI: 10.3389/fendo.2022.1004624
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Fibroblast growth factor 23 and kidney function in patients with type 1 diabetes (2022)
  • 著者名/発表者名: Takashi Yuichi、Maeda Yasutaka、Toyokawa Kyoko、Oda Naoki、Yoshioka Rie、Sekiguchi Dan、Minami Masae、Kawanami Daiji
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 17 号: 9 ページ: e0274182-e0274182
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0274182
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A simplified prediction model for end-stage kidney disease in patients with diabetes (2022)
  • 著者名/発表者名: Inoguchi Toyoshi、Okui Tasuku、Nojiri Chinatsu、Eto Erina、Hasuzawa Nao、Inoguchi Yukihiro、Ochi Kentaro、Takashi Yuichi、Hiyama Fujiyo、Nishida Daisuke、Umeda Fumio、Yamauchi Teruaki、Kawanami Daiji、Kobayashi Kunihisa、Nomura Masatoshi、Nakashima Naoki
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12 号: 1 ページ: 12482-12482
  • DOI: 10.1038/s41598-022-16451-5
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The Importance of Patient and Family Engagement, the Needs for Self-Monitoring of Blood Glucose (SMBG) ? Our Perspectives Learned Through a Story of SMBG Assistive Devices Made by a Husband of the Patient with Diabetes (2022)
  • 著者名/発表者名: Kimura Moritsugu、Toyoda Masao、Saito Nobumichi、Takahashi Makiko、Isozumi Konomi、Kato Eri、Kawanami Daiji、Fukagawa Masafumi
  • 雑誌名: Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity: Targets and Therapy 巻: Volume 15 ページ: 1627-1638
  • DOI: 10.2147/dmso.s363762
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rho-associated, coiled-coil?containing protein kinase 1 regulates development of diabetic kidney disease via modulation of fatty acid metabolism (2022)
  • 著者名/発表者名: Nagai Yosuke、Matoba Keiichiro、Takeda Yusuke、Yako Hideji、Akamine Tomoyo、Sekiguchi Kensuke、Kanazawa Yasushi、Yokota Tamotsu、Sango Kazunori、Kawanami Daiji、Utsunomiya Kazunori、Nishimura Rimei
  • 雑誌名: Kidney International 巻: 102 号: 3 ページ: 536-545
  • DOI: 10.1016/j.kint.2022.04.021
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 糖尿病性腎臓病の成因としての骨腎連関の意義と Rho-kinase（ROCK）の関与 (2022)
  • 著者名/発表者名: 川浪大治
  • 学会等名: 第37回日本糖尿病合併症学会
  • 招待講演