糖尿病性腎臓病におけるリン代謝とRho-kinaseの意義

• 研究課題/領域番号: 22K08347
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53040:腎臓内科学関連
• 研究機関: 福岡大学
• 研究代表者: 川浪 大治 福岡大学, 医学部, 教授 (50568889)
• 研究分担者: 的場 圭一郎 東京慈恵会医科大学, 医学部, 准教授 (20459647) ; 高士 祐一 福岡大学, 医学部, 准教授 (50803524)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2026-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2024年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2024年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2022年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 糖尿病性腎症 / 糖尿病関連腎臓病 / 糖尿病性腎臓病

研究開始時の研究の概要

糖尿病性腎臓病は我が国の透析導入原因疾患第一位であり、その成因の解明と新たな治療法の確立が急務の課題となっている。本研究では、リンを過剰摂取をすることが糖尿病性腎臓病の発症、進展につながることを遺伝子改変モデルや細胞実験を通して明らかにする。本研究の成果によって、リンの摂取を制限する食事療法によって糖尿病性腎臓病が抑制される可能性があることを示し、糖尿病の食事療法に新たな選択肢を提唱したい。

研究実績の概要

我々は、これまでの検討でマウスに高リン食を負荷すると腎間質に強く線維化が起こること、そしてRho-kinase阻害薬であるリパスジルを投与すると、その線維化が抑制されることを確認した。メカニズムについて詳細な検討を進めているが、リン負荷が腎の中でどの細胞のRho-kinaseを活性化させているのかの特定には至っていない。リン負荷を行うと尿細管上皮細胞がアポトーシスを起こすことから、主要なターゲットが尿細管上皮細胞であることを念頭に解析を続けている。Rho-kinase阻害薬による腎間質線維化の抑制は完全抑制ではなかったことから、Rho-kinase以外のシグナルの関与が疑われた。また、リン負荷だけではRho-kinase活性化が強くみられない可能性も考えられたことから、Rho-kinaseの活性化を誘導することが知られている高血糖を加え、動物モデルを追加して検討を行うことにした。高リン食負荷を糖尿病マウスにも実施したところ、組織障害の首座は糸球体ではなく尿細管であったことから、糖尿病環境にあってもリンのターゲットは尿細管上皮細胞なのではないかと考えられ、あわせて解析を行っている。高リン負荷に高血糖が加わることで、Rho-kinase活性についても検討がしやすくなる可能性があると考えている。一方で、高リン食負荷による腎間質線維化を抑制する薬剤として、これまでに抗線維化作用の報告されている薬剤に着目をして投与実験を行う準備を進めた。以上の実験を継続し、リン負荷による腎線維化のメカニズムと治療戦略の確立に向けた解析を今後実施する予定である。

現在までの達成度

4: 遅れている

理由

リン負荷による腎障害の細胞内シグナルの解析が完了していないことに加え、動物実験モデルの解析がすべて完了できていないため。

今後の研究の推進方策

主に培養尿細管上皮細胞にリン負荷を行い、細胞機能障害・線維化のメカニズム解明とRho-kinaseの関与について解析を行う。これと同時にRho-kinase阻害薬以外に抗線維化作用が知られている薬剤を投与し、リン負荷による腎間質線維化抑制効果とRho-kinaseの関与について検討を行う。

研究成果

• [雑誌論文] Relationship of dietary intake and eating behaviors with glycemic control and body weight under long-term treatment with dapagliflozin: an exploratory prospective study (2025)
  • 著者名/発表者名: Yokomizo Hisashi、Kawanami Daiji、Sonoda Noriyuki、Ono Yasuhiro、Maeda Yasutaka、Itoh Jun、Tohyama Takeshi、Hirose Masayuki、Watanabe Hiroko、Kishimoto Junji、Ogawa Yoshihiro、Inoguchi Toyoshi
  • 雑誌名: Diabetology International 巻: 16 号: 2 ページ: 303-315
  • DOI: 10.1007/s13340-025-00794-1
• [雑誌論文] Rho-associated, coiled-coil-containing protein kinase 2 regulates expression of mineralocorticoid receptor to mediate sodium reabsorption in mice (2024)
  • 著者名/発表者名: Sekiguchi Kensuke、Matoba Keiichiro、Nagai Yosuke、Nagao Satoru、Ohashi Shinji、Mitsuyoshi Etsuko、Hayashi Takeshi、Kawanami Daiji、Yokota Tamotsu、Shibata Hirotaka、Utsunomiya Kazunori、Nishimura Rimei
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 736 ページ: 150874-150874
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2024.150874
  • 査読あり
• [雑誌論文] A randomized, open-label, clinical trial examined the effects of canagliflozin on albuminuria and eGFR decline using an individual pre-intervention eGFR slope (2024)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto Satoshi、Heerspink Hiddo J.L.、de Zeeuw Dick、Sakamoto Kota、Yoshida Michihiro、Toyoda Masao、Suzuki Daisuke、Hatanaka Takashi、Nakamura Tohru、Kamei Shinji、Murao Satoshi、Hida Kazuyuki、Ando Shinichiro、Akai Hiroaki、Takahashi Yasushi、Kitada Munehiro、Sugano Hisashi、Nunoue Tomokazu、Nakamura Akihiko et al.
  • 雑誌名: Kidney International 巻: 106 号: 5 ページ: 972-984
  • DOI: 10.1016/j.kint.2024.08.019
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] <scp>PIONEER REAL</scp> Japan: Primary results from a multicenter, prospective, real‐world study of oral semaglutide in adults with type?2 diabetes in Japanese clinical practice (2024)
  • 著者名/発表者名: Yabe Daisuke et al.
  • 雑誌名: Journal of Diabetes Investigation 巻: 15 号: 11 ページ: 1566-1577
  • DOI: 10.1111/jdi.14291
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Effect of preceding drug therapy on the renal and cardiovascular outcomes of combined <scp>sodium‐glucose cotransporter‐2</scp> inhibitor and <scp>glucagon‐like peptide</scp>‐1 receptor agonist treatment in patients with type 2 diabetes and <scp>chronic kidney disease</scp> (2024)
  • 著者名/発表者名: RECAP study group (Keizo Kanasaki)
  • 雑誌名: Diabetes, Obesity and Metabolism 巻: 26 号: 8 ページ: 3248-3260
  • DOI: 10.1111/dom.15652
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Recent advances in fibroblast growth factor 23-related hypophosphatemic disorders (2024)
  • 著者名/発表者名: Takashi Yuichi、Kawanami Daiji、Fukumoto Seiji
  • 雑誌名: Current Opinion in Endocrinology, Diabetes &amp; Obesity 巻: - 号: 4 ページ: 170-175
  • DOI: 10.1097/med.0000000000000866
• [雑誌論文] Influence of the combination of SGLT2 inhibitors and GLP-1 receptor agonists on eGFR decline in type 2 diabetes: post-hoc analysis of RECAP study (2024)
  • 著者名/発表者名: Muta Yoshimi、Kobayashi Kazuo、Toyoda Masao、Kawanami Daiji、et al.4573
  • 雑誌名: Frontiers in Pharmacology 巻: 15 ページ: 1358573-1358573
  • DOI: 10.3389/fphar.2024.1358573
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Relationship between abdominal circumference and the incidence of hyperuricemia in the general Japanese population (2024)
  • 著者名/発表者名: Kawano Kazumi、Ueno Tamami、Maeda Toshiki、Nohara Chihiro、Maki Kaori、Iwanaga Kazuyo、Morinaga Akiko、Funakoshi Shunsuke、Abe Makiko、Satoh Atsushi、Kawazoe Miki、Yoshimura Chikara、Takahashi Koji、Tada Kazuhiro、Ito Kenji、Yasuno Tetsuhiko、Mukobara Shigeaki、Kawanami Daiji、Masutani Kosuke、Arima Hisatomi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 14 号: 1 ページ: 4573-4573
  • DOI: 10.1038/s41598-024-55008-6
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Renoprotective effects of combination treatment with sodium-glucose cotransporter inhibitors and GLP-1 receptor agonists in patients with type 2 diabetes mellitus according to preceding medication (2023)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Kazuo、Toyoda Masao、Tone Atsuhito、他 著者30人中13人目
  • 雑誌名: Diabetes and Vascular Disease Research 巻: 20 号: 6
  • DOI: 10.1177/14791641231222837
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association between serum ALT levels and incidence of new-onset diabetes in general population of Japanese: a longitudinal observational study (ISSA-CKD) (2023)
  • 著者名/発表者名: Morinaga Akiko、Iwanaga Kazuyo、Maki Kaori、Ueno Tamami、Kawano Kazumi、Funakoshi Shunsuke、Yamanokuchi Toshitaka、Tsuji Masayoshi、Abe Makiko、Satoh Atsushi、Kawazoe Miki、Maeda Toshiki、Yoshimura Chikara、Takahashi Koji、Tada Kazuhiro、Ito Kenji、Yasuno Tetsuhiko、Kawanami Daiji、Masutani Kosuke、Arima Hisatomi
  • 雑誌名: BMJ Open 巻: 13 号: 8 ページ: e074007-e074007
  • DOI: 10.1136/bmjopen-2023-074007
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Rho-kinase inhibitor restores glomerular fatty acid metabolism in diabetic kidney disease (2023)
  • 著者名/発表者名: Nagai Yosuke、Matoba Keiichiro、Yako Hideji、Ohashi Shinji、Sekiguchi Kensuke、Mitsuyoshi Etsuko、Sango Kazunori、Kawanami Daiji、Utsunomiya Kazunori、Nishimura Rimei
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 649 ページ: 32-38
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2023.01.088
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Serum triglyceride levels and incidence of hypertension in a general Japanese population: ISSA-CKD study. (2023)
  • 著者名/発表者名: Ishida S, Kondo S, Funakoshi S, Abe M, Satoh A, Kawazoe M, Maeda T, Yoshimura C, Nishida Y, Tada K, Takahashi K, Ito K, Yasuno T, Kawanami D, Miura SI, Kodama S, Saku K, Mukobara S, Masutani K, Arima H.
  • 雑誌名: Hypertens Res. 巻: 46 号: 5 ページ: 1122-1131
  • DOI: 10.1038/s41440-023-01175-4
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Combined treatment by burosumab and a calcimimetic can ameliorate hypophosphatemia due to excessive actions of FGF23 and PTH in adult XLH with tertiary hyperparathyroidism: A case report (2022)
  • 著者名/発表者名: Takashi Yuichi、Toyokawa Kyoko、Oda Naoki、Muta Yoshimi、Yokomizo Hisashi、Fukumoto Seiji、Kawanami Daiji
  • 雑誌名: Frontiers in Endocrinology 巻: 13 ページ: 1004624-1004624
  • DOI: 10.3389/fendo.2022.1004624
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Fibroblast growth factor 23 and kidney function in patients with type 1 diabetes (2022)
  • 著者名/発表者名: Takashi Yuichi、Maeda Yasutaka、Toyokawa Kyoko、Oda Naoki、Yoshioka Rie、Sekiguchi Dan、Minami Masae、Kawanami Daiji
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 17 号: 9 ページ: e0274182-e0274182
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0274182
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A simplified prediction model for end-stage kidney disease in patients with diabetes (2022)
  • 著者名/発表者名: Inoguchi Toyoshi、Okui Tasuku、Nojiri Chinatsu、Eto Erina、Hasuzawa Nao、Inoguchi Yukihiro、Ochi Kentaro、Takashi Yuichi、Hiyama Fujiyo、Nishida Daisuke、Umeda Fumio、Yamauchi Teruaki、Kawanami Daiji、Kobayashi Kunihisa、Nomura Masatoshi、Nakashima Naoki
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12 号: 1 ページ: 12482-12482
  • DOI: 10.1038/s41598-022-16451-5
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The Importance of Patient and Family Engagement, the Needs for Self-Monitoring of Blood Glucose (SMBG) ? Our Perspectives Learned Through a Story of SMBG Assistive Devices Made by a Husband of the Patient with Diabetes (2022)
  • 著者名/発表者名: Kimura Moritsugu、Toyoda Masao、Saito Nobumichi、Takahashi Makiko、Isozumi Konomi、Kato Eri、Kawanami Daiji、Fukagawa Masafumi
  • 雑誌名: Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity: Targets and Therapy 巻: Volume 15 ページ: 1627-1638
  • DOI: 10.2147/dmso.s363762
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rho-associated, coiled-coil?containing protein kinase 1 regulates development of diabetic kidney disease via modulation of fatty acid metabolism (2022)
  • 著者名/発表者名: Nagai Yosuke、Matoba Keiichiro、Takeda Yusuke、Yako Hideji、Akamine Tomoyo、Sekiguchi Kensuke、Kanazawa Yasushi、Yokota Tamotsu、Sango Kazunori、Kawanami Daiji、Utsunomiya Kazunori、Nishimura Rimei
  • 雑誌名: Kidney International 巻: 102 号: 3 ページ: 536-545
  • DOI: 10.1016/j.kint.2022.04.021
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 糖尿病性腎臓病の成因としての骨腎連関の意義と Rho-kinase（ROCK）の関与 (2022)
  • 著者名/発表者名: 川浪大治
  • 学会等名: 第37回日本糖尿病合併症学会
  • 招待講演