細胞性免疫による急性腎障害進展機序に果たすMRP8の役割

• 研究課題/領域番号: 22K08357
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53040:腎臓内科学関連
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 桑原 孝成 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 准教授 (00393356)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2024年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: MRP8 / ワクチン / 虚血再灌流 / 急性腎障害 / 細胞性免疫

研究開始時の研究の概要

急性腎障害は患者の生命予後に大きく影響する病態であるが、いまだに治療法が確立していない。治療につながる病態の解明が重要である。近年臨床的に重要な場面が増えてきているがん治療と腎障害の両者にまたがる概念としてOnconephrologyという領域が注目されている。その中で、免疫反応と腎障害が改めて着目され、中でも過剰な細胞性免疫が急性腎障害進展に果たす役割が重要とされている。我々が以前より検討を行っている内因性リガンドMRP8が細胞性免疫による腎障害進展に果たす役割を明かにすることは、新しい治療にヒントを与えることができると思われる。

研究実績の概要

本研究の目的は、内因性リガンドMRP8が急性腎障害(AKI)の病態に果たす役割を明らかにすることである。MRP8がTLR4リガンドによって誘導される炎症を増幅することが種々の病態を悪化させることから、MRP8ワクチン投与効果を虚血再灌流モデル(IRI)で確認したが、予想に反して腎障害が悪化した。生体内でMRP8とヘテロダイマーを形成するMRP14についてもワクチン投与により腎障害の悪化が認められることが確認された。我々は骨髄細胞特異的MRP8欠損がマクロファージのキャラクターを変化させる（ICAM1, Mincle発現が低下する）ことで抗GBM腎炎の糸球体病変軽減につながることを報告していたため(Hata Y, Kuwabara T. Sci Rep 2020)、ワクチン投与IRIモデルにてこれらのマーカーを検討したところ、ワクチンによる差は認められなかった。一方でCD11b+/Ly6G+ 骨髄由来抑制細胞MDSCについてはワクチン投与群で増加が認められており、マクロファージ特性としては炎症抑制方向の変化が示唆された。これまでの結果から、遺伝子改変による骨髄由来細胞特異的MRP8欠損とMRP8(およびMRP14)ワクチン投与がマクロファージ形質に与える影響として、MDSC増加については共通しているが、最も重要な腎機能に及ぼす影響が反対であることから、MRP8をターゲットとした治療法を考える上で、その機序を明らかにする必要があると考えている。賦活化したと想定される細胞性免疫の特徴、あるいは獲得した液性免疫により産生されるIgGの臓器沈着の有無などを含めた詳細な解析を追加していく。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

当初の想定とは異なりペプチドワクチンによりAKIモデルの悪化が認められた。遺伝子改変動物とは異なる結果であり、治療応用の可能性ついて再考すべきと考えている。細胞性免疫の賦活化がAKIに対して悪化させる方向に作用してしまう可能性があり、液性免疫による効果が期待しやすい別モデルの作成を開始（後述）しており、検討を進める。

今後の研究の推進方策

液性免疫獲得による保護効果を検討しやすいモデルとして、MRP8/14のプレコンディショニングが起こる状況を想定している。臨床的には比較的大きな侵襲を伴う術後AKIなどが相当する。具体的なモデルとして、先行して右腎のIRIを行うことでMRP8/14による暴露を起こし、後日左腎のIRIを行う。昨年度までの検討により、ペプチドワクチン投与の影響は複雑であり、多面的な影響を含んでいることが想定されるため、骨髄由来細胞特異的MRP8KOマウスによる検討を先行して行う。そしてKOマウスによる検討結果を踏まえた上で、ワクチン投与効果の検証を行うかどうか判断する。

研究成果

• [雑誌論文] Characterization of gene expression in the kidney of renal tubular cell-specific NFAT5 knockout mice (2024)
  • 著者名/発表者名: Ono Makoto、Izumi Yuichiro、Maruyama Kosuke、Yasuoka Yukiko、Hiramatsu Akiko、Aramburu Jose、L?pez-Rodr?guez Cristina、Nonoguchi Hiroshi、Kakizoe Yutaka、Adachi Masataka、Kuwabara Takashige、Mukoyama Masashi
  • 雑誌名: American Journal of Physiology-Renal Physiology 巻: 326 号: 3 ページ: F394-F410
  • DOI: 10.1152/ajprenal.00233.2023
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Pre-dialysis blood pressure and cardiovascular mortality in Japan: need for much stricter control? (2023)
  • 著者名/発表者名: Mukoyama Masashi、Kuwabara Takashige
  • 雑誌名: Hypertension Research 巻: 47 号: 3 ページ: 811-812
  • DOI: 10.1038/s41440-023-01523-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Serine Protease Inhibitor, Camostat Mesilate, Suppresses Urinary Plasmin Activity and Alleviates Hypertension and Podocyte Injury in Dahl Salt-Sensitive Rats (2023)
  • 著者名/発表者名: Iwata Yasunobu、Deng Qinyuan、Kakizoe Yutaka、Nakagawa Terumasa、Miyasato Yoshikazu、Nakagawa Miyuki、Nishiguchi Kayo、Nagayoshi Yu、Narita Yuki、Izumi Yuichiro、Kuwabara Takashige、Adachi Masataka、Mukoyama Masashi
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 24 号: 21 ページ: 15743-15743
  • DOI: 10.3390/ijms242115743
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Chapter 3: Management of kidney injury caused by cancer drug therapy, from clinical practice guidelines for the management of kidney injury during anticancer drug therapy 2022 (2023)
  • 著者名/発表者名: Ando Yuichi、Nishiyama Hiroyuki、Shimodaira Hideki、et al.
  • 雑誌名: International Journal of Clinical Oncology 巻: 28 号: 10 ページ: 1315-1332
  • DOI: 10.1007/s10147-023-02382-2
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Chapter 1: Evaluation of kidney function in patients undergoing anticancer drug therapy, from clinical practice guidelines for the management of kidney injury during anticancer drug therapy 2022. (2023)
  • 著者名/発表者名: Muto S, Matsubara T, Inoue T, Kitamura H, Yamamoto K, Ishii T, Yazawa M, Yamamoto R, Okada N, Mori K, Yamada H, Kuwabara T, Yonezawa A, Fujimaru T, Kawano H, Yokoi H, Doi K, Hoshino J, Yanagita M.
  • 雑誌名: Int J Clin Oncol. 巻: 28 号: 10 ページ: 1259-1297
  • DOI: 10.1007/s10147-023-02372-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Need to continue or discontinue RAS inhibitors as CKD stage advances? Any alternative? (2023)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto Daisuke、Kuwabara Takashige、Mukoyama Masashi
  • 雑誌名: Hypertension Research 巻: 46 号: 8 ページ: 2048-2050
  • DOI: 10.1038/s41440-023-01318-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Suppression of Indoxyl Sulfate Accumulation Reduces Renal Fibrosis in Sulfotransferase 1a1-Deficient Mice (2023)
  • 著者名/発表者名: Hou Huixian、Horikawa Mai、Narita Yuki、Jono Hirofumi、Kakizoe Yutaka、Izumi Yuichiro、Kuwabara Takashige、Mukoyama Masashi、Saito Hideyuki
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 24 号: 14 ページ: 11329-11329
  • DOI: 10.3390/ijms241411329
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Increased numbers of pre-operative circulating monocytes predict risk of developing cardiac surgery-associated acute kidney injury in conditions requiring cardio pulmonary bypass. (2023)
  • 著者名/発表者名: Okadome Y, Morinaga J, Yamanouchi Y, Matsunaga E, Fukami H, Kadomatsu T, Horiguchi H, Sato M, Sugizaki T, Hayata M, Sakaguchi T, Hirayama R, Ishimura T, Kuwabara T, Usuku K, Yamamoto T,Mukoyama M, Suzuki R, Fukui T, and Oike Y
  • 雑誌名: Clin Exp Nephrol 巻: 27 号: 4 ページ: 329-339
  • DOI: 10.1007/s10157-022-02313-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The serine protease plasmin plays detrimental roles in epithelial sodium channel activation and podocyte injury in Dahl salt-sensitive rats (2022)
  • 著者名/発表者名: Deng Qinyuan、Kakizoe Yutaka、Iwata Yasunobu、Nakagawa Terumasa、Miyasato Yoshikazu、Nakagawa Miyuki、Nishiguchi Kayo、Nagayoshi Yu、Adachi Masataka、Narita Yuki、Izumi Yuichiro、Kuwabara Takashige、Tsuda Yuko、Mukoyama Masashi
  • 雑誌名: Hypertension Research 巻: 46 号: 1 ページ: 50-62
  • DOI: 10.1038/s41440-022-01064-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Camostat mesilate, a serine protease inhibitor, exerts aquaretic effects and decreases urinary exosomal AQP2 levels (2022)
  • 著者名/発表者名: Kakizoe Yutaka、Nakagawa Terumasa、Iwata Yasunobu、Deng Qinyuan、Adachi Masataka、Miyasato Yoshikazu、Nakagawa Miyuki、Nagayoshi Yu、Nishiguchi Kayo、Narita Yuki、Izumi Yuichiro、Kuwabara Takashige、Tomita Kimio、Kitamura Kenichiro、Mukoyama Masashi
  • 雑誌名: Journal of Pharmacological Sciences 巻: 150 号: 4 ページ: 204-210
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2022.09.003
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A case of chyluria with nephrotic-range proteinuria caused by lymphatic malformation, leading to a diagnosis of Klippel-Trenaunay syndrome (2022)
  • 著者名/発表者名: Izumi Yuichiro、Date Ryosuke、Mizumoto Teruhiko、Nakagawa Terumasa、Kakizoe Yutaka、Adachi Masataka、Kuwabara Takashige、Mukoyama Masashi
  • 雑誌名: CEN Case Reports 巻: 12 号: 2 ページ: 205-209
  • DOI: 10.1007/s13730-022-00747-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Role of renin-angiotensin system blockade in advanced CKD: to use or not to use? (2022)
  • 著者名/発表者名: Mukoyama Masashi、Kuwabara Takashige
  • 雑誌名: Hypertension Research 巻: - 号: 6 ページ: 1072-1075
  • DOI: 10.1038/s41440-022-00902-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Novel VCP modulator KUS121 exerts renoprotective effects in ischemia-reperfusion injury with retaining ATP and restoring ERAD-processing capacity. (2022)
  • 著者名/発表者名: Hata Yusuke、Date Ryosuke、Fujimoto Daisuke、Ikeda Hanako Ohashi、Umemoto Shuro、Kanki Tomoko、Nishiguchi Yoshihiko、Mizumoto Teruhiko、Hayata Manabu、Kakizoe Yutaka、Izumi Yuichiro、Kakizuka Akira、Mukoyama Masashi、Kuwabara Takashige
  • 雑誌名: American Journal of Physiology-Renal Physiology 巻: - 号: 5 ページ: F577-F586
  • DOI: 10.1152/ajprenal.00392.2021
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Osteocrin, a bone-derived humoral factor, exerts a renoprotective role in ischemia-reperfusion injury in mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Nishiguchi Yoshihiko、Hata Yusuke、Date Ryosuke、Fujimoto Daisuke、Umemoto Shuro、Kanki Tomoko、Yokoi Hideki、Mori Keita P、Handa Takaya、Watanabe-Takano Haruko、Kanai Yugo、Yasoda Akihiro、Izumi Yuichiro、Kakizoe Yutaka、Mochizuki Naoki、Mukoyama Masashi、Kuwabara Takashige
  • 雑誌名: Nephrology Dialysis Transplantation 巻: 37 号: 3 ページ: 444-453
  • DOI: 10.1093/ndt/gfab286
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 二次研究中間報告：J-RBRを用いた抗がん剤による腎障害の腎生検レジストリー研究 (SUBARU-J研究) (2023)
  • 著者名/発表者名: 桒原孝成
  • 学会等名: 第66回 日本腎臓学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] VCP ATPaseモジュレーターのERADを介した腎保護効果 (2023)
  • 著者名/発表者名: 桒原孝成
  • 学会等名: 第53回 日本腎臓学会西部学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] 糖尿病性腎症における糸球体細胞間クロストークの役割 (2023)
  • 著者名/発表者名: 桒原孝成
  • 学会等名: 第38回日本糖尿病合併症学会
  • 招待講演
• [学会発表] DKDにおける糸球体細胞間の連関 (2023)
  • 著者名/発表者名: 桒原孝成
  • 学会等名: 第96回日本生化学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] 心腎連関における治療戦略のパラダイムシフト～CKD患者におけるCVDの抑制～「ARNIによる高血圧/CKD診療の新展開」 (2022)
  • 著者名/発表者名: 桒原孝成
  • 学会等名: 第65回 日本腎臓学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] 新たなサポーター支援に向けた取り組み「新たなるステージへ向けたサポーター制度」 (2022)
  • 著者名/発表者名: 桒原孝成
  • 学会等名: 第65回 日本腎臓学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] 時間空間的ネットワークで考えるDKDの基礎研究「DKDにおける糸球体細胞間の連関」 (2022)
  • 著者名/発表者名: 桒原孝成
  • 学会等名: 第52回 日本腎臓学会西部学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] 腎臓病療養指導士に知ってもらいたい最新情報「イントロダクション (2022)
  • 著者名/発表者名: 桒原孝成
  • 学会等名: 第52回 日本腎臓学会西部学術大会
  • 招待講演
• [図書] 今日の治療指針 2024年版 (2024)
  • 著者名/発表者名: 桒原孝成
  • 総ページ数: 3
  • 出版者: 医学書院
• [図書] 腎臓内科レジデントマニュアル (2023)
  • 著者名/発表者名: 桒原孝成
  • 総ページ数: 9
  • 出版者: 診断と治療社
• [備考] 熊本大学腎臓内科ホームページ
  • URL: https://www.kumadai-nephrology.com/
• [備考] 熊本大学腎臓内科ホームページ
  • URL: http://www.kumadai-nephrology.com/