| 研究課題/領域番号 |
22K08382
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分53050:皮膚科学関連
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| 研究機関 | 山口大学 |
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研究代表者 |
山本 美佐 山口大学, 大学院医学系研究科, 准教授 (70379957)
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| 研究分担者 |
竹内 啓晃 国際医療福祉大学, 成田保健医療学部, 教授 (90346560)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2024年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2023年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | 神経線維腫 / 腫瘍増殖メカニズム / マスト細胞 / RASシグナル伝達経路 / スフェロイド / レックリングハウゼン病 / RAS活性 / シグナル伝達経路 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
神経線維腫症は、思春期以降に皮膚良性腫瘍が多発する難治性遺伝性疾患であり、腫瘍の外科的切除以外の効果的な治療法は存在しない。本腫瘍は組織学的には、遺伝子変異を持つシュワン細胞や線維芽細胞の他に、腫瘍内に炎症細胞、特にマスト細胞が多数存在する特徴を持つ。研究代表者は過去の実験結果より、腫瘍中のマスト細胞が炎症性サイトカインや化学伝達物質を過剰に放出することで、患者シュワン細胞や線維芽細胞が異常増殖し、腫瘍を形成すると考えている。そこで本研究では、腫瘍中のマスト細胞が放出する特殊な炎症性蛋白の産生を抑制するシグナル伝達経路を特定することで、本腫瘍増殖を抑制させる新たな治療方法の確立を目指す。
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| 研究実績の概要 |
レックリングハウゼン病神経線維腫症(以下NF1)は遺伝性疾患かつ厚労省指定難病であり、本邦での発症は3500人に1人と患者数は多い。NF1腫瘍には皮膚、叢状等のタイプが存在するが、特に皮膚神経線維腫では、思春期以降、全身の皮下に神経線維腫が多発し、患者に著しいQOL低下を強いるが、外科的切除以外の効果的な治療法は現在でも確立されていない。病理組織学的にNF1皮膚神経線維腫では腫瘍内にマスト細胞が多数存在する特徴を有しており、腫瘍増殖の一因とされているが詳細は不明である。そこで本研究では本腫瘍中のマスト細胞の機能を解析することで、腫瘍増殖に関与するマスト細胞の機能を抑制する新たな治療方法の確立を目指している。
2022年度の研究により、in vitroにおけるNF1（疾患特異的）マスト細胞と健常人マスト細胞では各種炎症性サイトカインのmRNA発現量がNF1マスト細胞において有意に高い結果を得た。さらにこれらのマスト細胞とNF1腫瘍細胞とを共培養したスフェロイドモデルにおいてRASシグナル伝達経路阻害剤のうち、MAPK/ERKシグナル伝達経路のERKと、PI3K/AKTシグナル伝達経路のmTORを阻害する因子を添加した結果、腫瘍細胞の遊走能抑制、腫瘍組織内の線維化抑制を確認し、さらにスフェロイド径そのものも縮小する結果を得た。これらを踏まえて2023年度では腫瘍増殖を抑制するRASシグナル伝達経路阻害剤に腫瘍内のマスト細胞の機能も抑制する薬剤を併用する腫瘍増殖抑制実験を実施した。阻害剤を併用することで腫瘍抑制への効果が有意に促進する結果を得たため、現在は最も効果的な阻害剤の組合せを検討中である。これらの研究結果の一部はすでに2023年6月の日本皮膚科学会において報告し、さらに国際誌に投稿した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
2022年度中にNF1（疾患特異的）マスト細胞から多量に産生される３つの候補蛋白についてこれらを制御するシグナル伝達経路のうち、発現を特に効率的に阻害する薬剤を同定することを目標としていた。2023年度ではNF1腫瘍細胞とNF1マスト細胞もしくは健常人マスト細胞との共培養スフェロイドモデル内の炎症性サイトカインを特に抑制する阻害剤としてPAR2アンタゴニストやTGF-β1中和抗体をMAPK/ERKシグナル伝達経路の 特にERK阻害剤とPI3K/AKTシグナル伝達経路のmTOR阻害剤との組合せで炎症性サイトカインの発現を効率的に抑制し腫瘍増殖を制御出来る可能性が示唆された。
2024年度は腫瘍増殖に関するシグナル伝達経路と炎症性サイトカインの影響についてより詳細に解析し、国際誌において報告する予定である。
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| 今後の研究の推進方策 |
現在、共同研究先の機関において神経線維腫患者5-10名程度に外科切除時の余剰腫瘍の提供をお願いしており、すでに4名の患者に協力をいただいている。神経線維腫は遺伝性疾患であるが、遺伝子の変異箇所にホットスポットが無いことや本疾患は症状が多彩なため、本研究の阻害剤効果を検討する際には多くの患者由来培養細胞で上述の阻害剤の効果について検討する必要があると考えている。2023年度までにある程度特定された腫瘍増殖阻害剤について2024年度では多くの患者検体に奏効するかについての実験データをまとめ国際誌に報告したいと考えている。
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