| 研究課題/領域番号 |
22K08397
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分53050:皮膚科学関連
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| 研究機関 | 琉球大学 (2023)
北海道大学 (2022) |
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研究代表者 |
柳 輝希 琉球大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (50755973)
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| 研究分担者 |
西原 広史 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 教授 (50322805)
北村 真也 北海道大学, 大学病院, 助教 (70875161)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2024年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2022年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
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| キーワード | 乳房外パジェット病 / 前臨床モデル / 異種移植モデル / 薬剤耐性モデル |
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| 研究開始時の研究の概要 |
乳房外パジェット病は高齢者の外陰部に好発する皮膚悪性腫瘍であり、進行例では化学療法に抵抗性で予後不良である。現在、ガイドライン上推奨された治療はなく、保険承認薬も存在しない。前臨床モデルについても有用なものがなく治療法開発に難渋している。申請者らの北海道大学皮膚科の研究グループは、乳房外パジェット病リンパ節転移組織を免疫不全マウスに移植することにより、新しい乳房外パジェット病前臨床モデルを作製した。本研究では、このモデルを最大限に活用した新規治療法探索（既存治療薬の有効性の検討および新規治療薬の探索）をおこない、将来的な前向き臨床試験・研究への手がかりにしたい。
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| 研究実績の概要 |
本年度は、乳房外パジェット病異種移植モデル(PDX: patient-derived xenograft)に対して新規治療薬を試すとともに、薬剤耐性機構の解析を行った。マウスとしては免疫不全マウスNOD-SCIDマウスを使用した。また、抗HER2抗体薬を含むいくつかの抗がん剤に対する耐性モデルの作製し、その耐性機構を解析中である。薬剤耐性モデルの作製方法としては、少量の薬剤を全身投与し、腫瘍が縮小してきた場合にはその投与を中断し、再増大が認められたのち投与を再開するという方法を繰り返す方法を使用した。その方法にて、複数の薬剤耐性腫瘍を樹立した。その後、2種類の薬剤感受性腫瘍および5種類の耐性獲得腫瘍における遺伝子変異の差を検出し、それらに共通する遺伝子変異について、その分子の蛋白発現を免疫染色と免疫ブロット法にて評価した。一つの遺伝子変異については、そのタンパクレベルでの発現の変化も認めたため、耐性機構に関連していると考え、精査を続けている。また、耐性獲得腫瘍に対するin vivo治療実験も実施し、有効な治療薬（既存薬剤）を5個以上見出している。今後、耐性モデルにおける遺伝子変異・タンパク発現の変化が、どのような細胞内・外のシグナル伝達に影響するのか、その耐性機構を詳細に解明していく。さらに臨床データと照合し臨床における応用の可能性を検討する予定である。また、乳房外パジェット病培養細胞株を樹立するために、いくつかの培地・培養法を試し、二次元培養細胞の樹立を試みている。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
薬剤耐性モデルの樹立に成功し、その遺伝子変異解析とタンパク発現解析が完了している。さらに耐性モデルへの治療実験も順調に進んでいるため。
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| 今後の研究の推進方策 |
薬剤耐性モデルにおける遺伝子変異・タンパク発現の変化が、どのような細胞内・外のシグナル伝達に影響するのか、その耐性機構を詳細に検討する。臨床データと照合し、臨床における応用の可能性を検討する。乳房外パジェット病培養細胞株を樹立するために、いくつかの培地・培養法を試し、二次元培養細胞の樹立を行う。耐性モデルの成果報告（学会発表・論文発表）を行う。
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