| 研究課題/領域番号 |
22K08403
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分53050:皮膚科学関連
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| 研究機関 | 浜松医科大学 |
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研究代表者 |
藤山 俊晴 浜松医科大学, 医学部附属病院, 講師 (60402301)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円)
2024年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2023年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
2022年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
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| キーワード | 薬疹 / 皮膚レジデントメモリーT細胞 / T細胞 / レジデントメモリーT細胞 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
時に重症化して生命のリスクも有する薬疹においては、その病態解明は非常に重要である。薬疹は薬剤特異的な反応であり、薬剤に反応するT細胞の関与が示されている。T細胞は他のリンパ球と同様に、抹消血液や全身のリンパ組織、その他の炎症部位などを循環しているが、その一部は炎症がなくなった後の組織にもとどまっている。この組織にとどまるT細胞は、近年レジデントメモリーT細胞と呼ばれ、注目を集めている。これまでも限局する薬疹（固定薬疹）においてはレジデントメモリーT細胞の関与が示されていたが、全身の広範囲の薬疹に関与するか不明であった。本研究では皮膚レジデントメモリーT細胞の薬疹への関与をべる。
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| 研究実績の概要 |
本研究は、薬疹における皮膚レジデントメモリーT細胞（TRM）の関与を明らかにし、薬疹の病態解明および再発予防に役立てることを目的としている。実臨床では、白血球がほとんど末梢血中に存在しない化学療法の直後などにも薬疹がみられることがあり、皮膚レジデントメモリーT細胞のが薬疹の発症に関与すると考えると、説明がつくようになる。レジデントメモリーT細胞が薬疹の病態に関与することが明らかになれば、薬疹の治療や診療方法にも将来的に変化が生じる可能性がある。
まず、薬疹における皮膚レジデントメモリーT細胞の関与を示すため、過去の薬疹の皮膚生検組織とコントロールの皮膚生検組織を用いて検討を行った。皮膚レジデントメモリーT細胞の同定には、細胞表面マーカーのCD69、CD103を採用し、免疫組織学的に同定が比較的容易な表皮内のCD8陽性T細胞につき検討した。その結果、一部の病型の薬疹では、皮膚のランダム生検の組織に比べて、より多くの皮膚レジデントメモリーT細胞の存在確認された。これらの細胞は他のレジデントメモリーT細胞マーカーであるCD69も高頻度に発現していた。更に、その分布はCD8+CD103+皮膚レジデントメモリーT細胞が通常よくみられる表皮真皮境界部のみならず、表皮の中層から上層にも及んでいた。さらに、これらの細胞の一部はKi-67を発現しており、活性化している可能性が示唆された。この活性化が、薬剤特異的な活性化なのか確認するため、皮膚に浸潤したT細胞を抗CD3/CD28抗体ビーズで増幅した後、CFSEでラベルし増殖反応を確認できるようにした。その上で薬疹の原因薬剤を培養液に添加したところ、一部の症例ではCD8+CD103+の細胞が増殖反応を示したのを確認した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
全身型の薬疹においても、病変部皮膚には健常部皮膚に比して多くのレジデントメモリーT細胞が確認され、その一部が活性化している可能性が示された。
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| 今後の研究の推進方策 |
CD8+CD103+の細胞が、薬疹発症前から皮膚に定住していた細胞なのかを、薬疹発症前にさかのぼって正確に証明するのは困難である。しかし、レジデントメモリーT細胞に特異的な代謝パターンやサイトカインのレセプターなどが発現されているかどうかといった傍証を得ることは可能であるため、免疫染色を用いて検討する。
レジデントメモリーT細胞の薬剤反応性の増殖が、どの程度の頻度でみられるのか、症例数を増やして検討する。またそこに、薬剤添加によるレジデントメモリーT細胞マーカーの誘導などといったアーチファクトの要素はないのか、検討を慎重に進める。
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