| 研究課題/領域番号 |
22K08412
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分53050:皮膚科学関連
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| 研究機関 | 順天堂大学 |
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研究代表者 |
鎌田 弥生 順天堂大学, 大学院医学研究科, 准教授 (00410035)
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| 研究分担者 |
高森 建二 順天堂大学, 医学部, 特任教授 (40053144)
冨永 光俊 順天堂大学, 大学院医学研究科, 先任准教授 (50468592)
外山 扇雅 順天堂大学, 大学院医学研究科, 特任助教 (50805893)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2024年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | 感覚神経 / 三次元培養皮膚モデル / アトピー性皮膚炎 / かゆみ / iPS細胞 / ヒト三次元培養皮膚モデル |
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| 研究開始時の研究の概要 |
アトピー性皮膚炎 (AD) はかゆみのある湿疹を主病変とする疾患である。激しいかゆみは不眠や集中力の低下をもたらし、患者のQOLを低下させることから、ADの鎮痒薬の開発は必要不可欠とされている。ADの病変部は表皮内に神経線維が増生しやすい状態にあり、かゆみ過敏の原因になると考えられているが、AD病変部は健常皮膚より神経線維が少ないという報告もあり、その動態は不明点が多い。そこで本研究は、ヒトiPS細胞由来感覚神経と共培養したヒト三次元培養ADモデルを構築し、AD病変部の軸索ガイダンス分子の発現変動機序と表皮内神経線維の動態を明らかにすることで、新しい鎮痒法の開発への応用を目指す。
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| 研究実績の概要 |
アトピー性皮膚炎はかゆみのある湿疹を主病変とする疾患で、難治性のかゆみは不眠や集中力低下をもたらし、患者のQuality of Lifeは著しく低下する。ADで見られるかゆみ過敏は表皮角化細胞が産生するセマフォリン3Aなどの神経反発因子が減少し、本来真皮内にある神経線維が表皮内まで伸長し、増生することが一因であると考えられている。そこで本研究はヒトiPS細胞由来感覚神経と共培養した三次元培養ヒトADモデルを構築し、AD病変部の軸索ガイダンス分子の発現変動機序と表皮内神経線維の動態を明らかにすることにより、表皮内神経線維を制御する新しい鎮痒法の開発に応用することを目指す。
令和4年度はヒトiPS細胞から末梢感覚神経を誘導する方法を習得し、将来的に表皮角化細胞や真皮線維芽細胞との共培養系を確立するため、培地条件の検討を行った。問題点として、感覚神経への分化誘導効率が低く、培養条件の詳細な条件設定が必要であると考えられた。また、AD類似表皮角化細胞を作製するため、ADの病態形成に関わるサイトカインを組合せて培養表皮角化細胞に加え、フィラグリンや軸索ガイダンス分子の発現変動を指標に評価した。その結果、フィラグリンはいずれの組合せでも発現減少したが、神経反発因子セマフォリン3Aの発現減少と神経成長因子の発現増加は認められなかった。以上のことからAD病変部を模倣するためにはサイトカイン環境だけでなく、バリア破壊などの他の処理が必須であると考えられた。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
iPS細胞から感覚神経を誘導するまでに、時間がかかり、当初の予想より誘導効率もあまり良くなかったため。
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| 今後の研究の推進方策 |
iPS細胞の実験に並行して、ラットDRG細胞を用いて、皮膚細胞との共培養系の予備実験を進める予定である。また、単層培養系を用いた先行研究の結果を参考に、ADの急性病変及び慢性病変を模倣した三次元培養皮膚モデルの作製を進めることを予定している。
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