加齢に伴う造血幹細胞ニッチ変容の解明

• 研究課題/領域番号: 22K08448
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 田所 優子 金沢大学, がん進展制御研究所, 助教 (00447343)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2024年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 造血幹細胞 / ニッチ / 老化

研究開始時の研究の概要

幹細胞は、微小環境（ニッチ）との相互作用によって組織恒常性の維持に寄与している。幹細胞とニッチの関係は加齢とともに変化し、組織の老化に関与すると考えられるが、その詳細は不明である。我々は最近、加齢に伴う免疫反応の変化が造血幹細胞の老化を亢進することを見出した。本研究では、加齢とともに形成される老化ニッチの本態解明と、それによる造血幹細胞の老化促進機構の解明を目的とする。本研究の推進により、造血老化の予防・治療法開発への基盤形成が期待される。

研究実績の概要

幹細胞は、微小環境（ニッチ）との相互作用によって組織恒常性の維持に寄与している。幹細胞とニッチの関係は加齢とともに変化し、組織の老化に関与すると考えられるが、その詳細は不明である。最近我々は、加齢に伴う免疫反応の変化が造血幹細胞の老化を亢進することを見出した。本研究では、加齢とともに形成される老化ニッチの本態解明と、それによる造血幹細胞の老化促進機構の解明を目的とする。この目的達成のために、老化ニッチ構成因子を特定し、老化ニッチ因子による造血幹細胞エイジングの進展メカニズムを明らかにする。さらに、高齢者において高頻度に生じるクローン性造血に関して、加齢に伴い老化ニッチが形成されるとともに造血幹細胞変容が起こる過程においてどのようにクローン性造血が進展するのかについて、モデルマウスを用いてメカニズムを明らかにする。
令和5年度は、造血幹細胞エイジングにおける老化ニッチの本態解明を行うために、前年度のIfng欠損マウス・Il17a欠損マウスの解析に加えて、IFNγとIL-17Aのダブル欠損マウスも作製し解析を行った。結果として、それぞれの単独欠損に比べて更なる表現型の改善を示すことはなかった。さらに、クローン性造血の進展メカニズムを解明するために加齢Tet2変異マウスを作製した。若齢タイプと加齢タイプの造血幹細胞を採取し、骨髄移植による機能解析を行った。その結果、両タイプの造血幹細胞では、クローン性造血において異なる役割があることが示唆された。今後、長期的な解析を行う。また、腸内細菌由来代謝物による造血幹細胞への影響を調べるためにGpr109a欠損マウスの解析を進めている。Gpr109aの欠損は、造血幹細胞の細胞周期に影響することを示唆するデータが得られた。今後さらなる解析を進める。本研究の推進により、造血老化の理解に寄与することが期待される。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

令和5年度は、マウスの解析も進み、一定の解析結果が得られた。クローン性造血においても加齢との関連についてデータが得られ始めている。よって、当初の計画がおおむね達成されており、総じて順調に進んでいるため。

今後の研究の推進方策

令和6年度は、引き続き各マウス造血幹細胞の機能解析と腸内細菌由来代謝物の効果の解析を行うとともに、老化ニッチ形成機構の解明についても進めていく。

研究成果

• [雑誌論文] Targeting cis-regulatory elements of FOXO family is a novel therapeutic strategy for induction of leukemia cell differentiation (2023)
  • 著者名/発表者名: Kurayoshi K, Takase Y, Ueno M, Ohta K, Fuse K, Ikeda S, Watanabe T, Nishida Y, Horike SI, Hosomichi K, Ishikawa Y, Tadokoro Y, Kobayashi M, Kasahara A, Jing Y, Shoulkamy MI, Meguro-Horike M, Kojima K, Kiyoi H, Sugiyama H, Nagase H, Tajima A, Hirao A.
  • 雑誌名: Cell Death Disease 巻: 14 号: 9 ページ: 642-642
  • DOI: 10.1038/s41419-023-06168-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] RHEB is a potential therapeutic target in T cell acute lymphoblastic leukemia (2022)
  • 著者名/発表者名: Pham Loc Thi、Peng Hui、Ueno Masaya、Kohno Susumu、Kasada Atuso、Hosomichi Kazuyoshi、Sato Takehiro、Kurayoshi Kenta、Kobayashi Masahiko、Tadokoro Yuko、Kasahara Atsuko、Shoulkamy Mahmoud I.、Xiao Bo、Worley Paul F.、Takahashi Chiaki、Tajima Atsushi、Hirao Atsushi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 621 ページ: 74-79
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2022.06.089
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Therapeutic advantage of targeting lysosomal membrane integrity supported by lysophagy in malignant glioma (2022)
  • 著者名/発表者名: Jing Yongwei、Kobayashi Masahiko、Vu Ha Thi、Kasahara Atsuko、Chen Xi、Pham Loc Thi、Kurayoshi Kenta、Tadokoro Yuko、Ueno Masaya、Todo Tomoki、Nakada Mitsutoshi、Hirao Atsushi
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 113 号: 8 ページ: 2716-2726
  • DOI: 10.1111/cas.15451
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 免疫調節による造血幹細胞エイジング制御機構の解明 (2024)
  • 著者名/発表者名: 田所優子、平尾敦
  • 学会等名: 第28回 造血器腫瘍研究会
• [学会発表] 造血幹細胞の恒常性維持機構の解明とその制御による健康寿命延伸を目指して (2024)
  • 著者名/発表者名: 田所優子
  • 学会等名: 文部科学省 共同利用・共同研究システム形成事業 学際領域展開ハブ形成プログラムキックオフシンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] Regulation of hematopoietic stem cell aging by adaptive immunity (2023)
  • 著者名/発表者名: Yuko Tadokoro, Atsushi Hirao
  • 学会等名: 第20回 幹細胞シンポジウム
• [学会発表] 加齢に伴う免疫変化による造血幹細胞エイジング進展機構 (2022)
  • 著者名/発表者名: 田所 優子、平尾 敦
  • 学会等名: 第32回 日本サイトメトリー学会学術集会
• [備考] がん進展制御研究所 遺伝子・染色体構築研究分野ホームページ
  • URL: http://cri-mol-gen.w3.kanazawa-u.ac.jp/