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新規実験システムを用いた血小板インテグリンシグナル制御機構の解析とその応用

研究課題

研究課題/領域番号 22K08476
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
研究機関大阪大学

研究代表者

柏木 浩和  大阪大学, 医学部附属病院, 准教授 (10432535)

研究分担者 加藤 恒  大阪大学, 大学院医学系研究科, 講師 (20705214)
研究期間 (年度) 2022-04-01 – 2025-03-31
研究課題ステータス 交付 (2023年度)
配分額 *注記
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2024年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2022年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
キーワードインテグリン
研究開始時の研究の概要

血小板機能の主たる部分は血小板インテグリンαIIbβ3を介して制御されいている。本研究ではαIIbβ3のinside-outシグナルの制御機構に関する分子メカニズムおよびoutside-inシグナルの各種病態における意義を、我々の開発した新規αIIbβ3活性化解析システムおよびαIIbβ3変異導入マウスを用いて解析することにより、新たな抗血小板療法の標的分子の同定およびその意義を明らかにすることを目的とする。

研究実績の概要

本年度は、我々が見出した新たなインテグリンβ3変異を有する遺伝性血小板減少症のノックイン(KI)マウスの解析を中心に行った。我々はαIIbβ3変異からの恒常的なOutside-in signalにより、遺伝性巨大血小板減少症が生じることを我々は明らかにしてきた(Akuta K, et al. J Thromb Haemost. 2020 Feb;18(2):497-509)。一方で、我々は本邦の遺伝性血小板減少症家系の解析から新たなβ3変異[β3(D723H)]を見出した。本遺伝子変異ではαIIbβ3の恒常的な活性化は認められず、従来のαIIbβ3関連巨大血小板減少症とは異なるメカニズムが推測されたため、本遺伝子変異を導入したノックイン(KI)マウスを作成した。マウスは正常に生まれ、明らかな出血傾向は認めなった。KIマウスの血小板数は野生型マウスの50%以下に低下しており、また血小板サイズの増加が認められ、ヒトと同様に巨大血小板減少症を示した。更に、血小板膜蛋白の解析において、αIIbβ3の発現量の低下を認めたが、興味深いことにGPVIの発現量の低下も認められた。血小板機能検査においては、定常状態ではαIIbβ3の活性化は認めず、各種アゴニスト刺激による血小板凝集およびαIIbβ3活性化反応の低下が認められた。KIマウス血小板や巨核球のフィブリノゲンへの接着の異常、FAKやRhoA活性化の減弱が認められ、Outside-in signalの異常の存在を認めた。また培養巨核球からのproplatelet形成の低下および形態異常を認めたことから、本変異による巨大血小板減少症の原因として、αIIbβ3からのoutside-inシグナル異常に伴う骨格蛋白再構成の障害により血小板産生に障害が生じることが明らかとなった。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

ほぼ計画通りに進捗している。

今後の研究の推進方策

今後も変異KIマウスに関する検討を中心に検討を進める。今年度の研究によりKIマウスにおける血小板減少が血小板産生の障害の主因であると考えられたが、血小板消費あるいは分布の異常の有無などに関して、血小板半減期の測定、骨髄および脾臓における巨核球の分布、形態等に関し詳細な検討を行う。KIマウスに認める血小板機能低下に関して、inside-outシグナルに関連する分子(タリン, CalDAG-GEF1など)とのアゴニスト刺激後の相互作用について検討し、論文発表を行う

報告書

(2件)
  • 2023 実施状況報告書
  • 2022 実施状況報告書
  • 研究成果

    (20件)

すべて 2024 2023 2022 その他

すべて 雑誌論文 (9件) (うち査読あり 5件、 オープンアクセス 3件) 学会発表 (10件) (うち国際学会 2件、 招待講演 1件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Reference guide for the diagnosis of adult primary immune thrombocytopenia, 2023 edition2024

    • 著者名/発表者名
      Kashiwagi H, Kuwana M, Murata M, Shimada N, Takafuta T, Yamanouchi J, Kato H, Hato T, Tomiyama Y
    • 雑誌名

      Internatinal Journal of Hematology

      巻: 119 号: 1 ページ: 1-13

    • DOI

      10.1007/s12185-023-03672-1

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] FNAIT pathogenesis determined by serial analysis of three subsequent pregnancies of a woman with severe fetal and neonatal alloimmune thrombocytopenia (FNAIT) with anti-HPA-4b and anti-HPA-5b alloantibodies in the first sibling2023

    • 著者名/発表者名
      Kiyokawa T, Mimura K, Nagamine K, Nakayama K, Horiuchi M, Morikawa T, Hosokawa M, Nakao M, Endo M, Kimura T, Kato H, Tomiyama Y, Kashiwagi H
    • 雑誌名

      Internatinal Journal of Hematology

      巻: 118 号: 1 ページ: 146-150

    • DOI

      10.1007/s12185-023-03559-1

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Progress in pathophysiological understanding and treatment of thrombocytopenia2023

    • 著者名/発表者名
      Kashiwagi H
    • 雑誌名

      Internatinal Journal of Hematology

      巻: 117 ページ: 314-315

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [雑誌論文] Progress in pathophysiological understanding and treatment of thrombocytopenia2023

    • 著者名/発表者名
      Kashiwagi Hirokazu
    • 雑誌名

      International Journal of Hematology

      巻: 117 号: 3 ページ: 314-315

    • DOI

      10.1007/s12185-023-03542-w

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [雑誌論文] Development of an Automated Chemiluminescent Enzyme Immunoassay for Measuring Thrombopoietin in Human Plasma2022

    • 著者名/発表者名
      Nishikawa Yukihiro、Nishida Shiyo、Kuroda Keiko、Kashiwagi Hirokazu、Tomiyama Yoshiaki、Kuwana Masataka
    • 雑誌名

      Diagnostics

      巻: 12 号: 2 ページ: 313-313

    • DOI

      10.3390/diagnostics12020313

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Increased cleavage of von Willebrand factor by ADAMTS13 may contribute strongly to acquired von Willebrand syndrome development in patients with essential thrombocythemia2022

    • 著者名/発表者名
      Kubo Masayuki、Sakai Kazuya、Hayakawa Masaki、Kashiwagi Hirokazu、Yagi Hideo、Seki Yoshinobu、Hasegawa Atsushi、Tanaka Haruyuki、Amano Itsuto、Tomiyama Yoshiaki、Matsumoto Masanori
    • 雑誌名

      Journal of Thrombosis and Haemostasis

      巻: 20 号: 7 ページ: 1589-1598

    • DOI

      10.1111/jth.15717

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Autoimmune-mediated thrombocytopenia after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: significance of detecting reticulated platelets and glycoprotein-specific platelet autoantibodies2022

    • 著者名/発表者名
      Akuta Keigo、Fukushima Kentaro、Nakata Keiichi、Hayashi Satoru、Toda Jun、Shingai Yasuhiro、Tsutsumi Kazuhito、Machida Tomohisa、Hino Akihisa、Kusakabe Shinsuke、Doi Yukiko、Fujita Jiro、Kato Hisashi、Maeda Tetsuo、Yokota Takafumi、Tomiyama Yoshiaki、Hosen Naoki、Kashiwagi Hirokazu
    • 雑誌名

      International Journal of Hematology

      巻: 115 号: 3 ページ: 322-328

    • DOI

      10.1007/s12185-021-03272-x

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] 免疫性(特発性)血小板減少症治療の動向と開発状況2022

    • 著者名/発表者名
      加藤恒、柏木浩和
    • 雑誌名

      血液内科

      巻: 84 ページ: 417-423

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [雑誌論文] 特発性血小板減少性紫斑病2022

    • 著者名/発表者名
      柏木浩和
    • 雑誌名

      内科

      巻: 129 ページ: 645-648

    • NAID

      10030830222

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] インテグリンαIIbβ3非活性化変異β3(R734C)ノックインマウスは巨大血小板性血小板減少症を示す2023

    • 著者名/発表者名
      中田 継一, 芥田 敬吾, 小池 翠, 加藤 恒, 保仙 直毅, 柏木 浩和
    • 学会等名
      第45回日本血栓止血学会学術集会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 非活性化変異β3(R734C)ノックインマウスは血小板機能異常を伴う巨大血小板性血小板減少症を呈する2023

    • 著者名/発表者名
      中田 継一, 芥田 敬吾, 小池 翠, 加藤 恒, 冨山 佳昭, 保仙 直毅, 柏木 浩和
    • 学会等名
      第85回日本血液学会学術集会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] Non-Activating Integrin β3(R734C) Mutation Associated with Macrothrombocytopenia and Impaired Platelet Function2023

    • 著者名/発表者名
      Keiichi Nakata, Keigo Akuta, Takaya Endo, Midori Koike, Hisashi Kato, Yoshiaki Tomiyama, Naoki Hosen, Hirokazu Kashiwagi
    • 学会等名
      65th ASH Annual Meeting and Exposition
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Proposal of New Diagnositic Criteria for Primary Immune Thrombocytopenia2023

    • 著者名/発表者名
      Kashiwagi H, Kuwana M, Murata M, Shimada N, Takafuta T, Yamanouchi J, Kato H, Hato T, Tomiyama Y
    • 学会等名
      65th ASH Annual Meeting and Exposition
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] 新たなITP診断基準2023

    • 著者名/発表者名
      柏木浩和
    • 学会等名
      第17回日本血栓止血学会SSCシンポジウムj
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 新たな成人 ITP 診断基準案とその検証2022

    • 著者名/発表者名
      柏木浩和
    • 学会等名
      第84回日本血液学会学術集会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] Non-activating β3(R734C) mutation develops macrothrombocytopenia in human and mouse2022

    • 著者名/発表者名
      Nakata K, Akuta K, Koike M, Kato H, Tomiyama Y, Kashiwagi H.
    • 学会等名
      第84回日本血液学会学術集会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] Increased cleavage by ADAMTS13 causes acquired von Willebrand syndrome in essential thrombocytopenia.2022

    • 著者名/発表者名
      Kubo M, Sakai K, Hayakawa M, Kashiwagi H, Yagi H, Seki Y, Hasegawa A, Tanaka M, Amano I, Tomiyama Y, Matsumoto M
    • 学会等名
      第84回日本血液学会学術集会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 硝子体出血の止血管理が困難であったGlanzmann血小板無力症の一例2022

    • 著者名/発表者名
      小池翠、加藤恒、中田継一、保仙直毅、柏木浩和
    • 学会等名
      第44回日本血栓止血学会学術集会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 同種造血幹細胞移植後 ITP の診断における網状血小板比率,抗血小板自己抗体測定の意義2022

    • 著者名/発表者名
      芥田敬吾、福島健太郎、中田継一、林悟、堤一仁、日野彬央,戸田淳,草壁信輔,上田智朗,藤田二郎,加藤恒,横田貴史,冨山佳昭,保仙直毅,柏木浩和
    • 学会等名
      第44回日本血栓止血学会学術集会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [備考] 大阪大学大学院医学系研究科血液・腫瘍内科学:研究活動

    • URL

      https://www.med.osaka-u.ac.jp/pub/bldon/study.html

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書

URL: 

公開日: 2022-04-19   更新日: 2024-12-25  

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