| 研究課題/領域番号 |
22K08494
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
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| 研究機関 | 秋田大学 |
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研究代表者 |
小泉 幸央 秋田大学, 医学系研究科, 助教 (80353465)
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| 研究分担者 |
岩月 正人 北里大学, 感染制御科学府, 准教授 (70353464)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2024年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
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| キーワード | 血栓溶解剤 / uPA / 血管内皮細胞 / 低分子化合物 / 放線菌 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
血栓溶解療法にはtPAやuPAといった酵素製剤が使用されているのに対し、低分子型の血栓溶解剤の創薬は進んでいない。これまでに申請者は血栓溶解を促進する低分子化合物として糸状菌由来の環状ペプチドを見出し、血球細胞のシグナル伝達経路の活性化を介した内在性のuPA発現を誘導させ、血栓溶解を促進させるというこれまでの酵素製剤とは異なる作用メカニズムであることを明らかにしてきた。本研究課題では、血栓溶解に主要な働きを示す血管内皮細胞に対する環状ペプチドの効果を評価すると共に、新規な低分子型血栓溶解剤の探索研究を進める。本研究課題の遂行により、革新的な血栓溶解剤の創薬に貢献することが期待できる。
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| 研究実績の概要 |
血栓溶解療法にはプラスミノーゲン活性化因子（PA）であるtPAやuPAといった酵素製剤が使用されているのに対し、低分子型の血栓溶解剤の創薬は進んでいない。これまでに申請者は血栓溶解を促進する低分子化合物として糸状菌由来の環状ペプチドを見出し、血球細胞のMAPKシグナルの活性化を介した内在性のuPA発現を誘導させ、血栓溶解を促進させるというこれまでの酵素製剤とは異なる作用メカニズムであることを明らかにしてきた。本研究課題では、血栓溶解に主要な働きを示す血管内皮細胞に対する環状ペプチドの効果を評価すると共に、新規な低分子型血栓溶解剤の探索研究を進める。本研究課題の遂行により、革新的な血栓溶解剤の創薬に貢献することが期待できる。
2022年度は、環状ペプチド化合物Malformin A1及びその類縁体によるヒト臍帯静脈血管内皮細胞HUVECに対する影響を調べた結果、血球細胞と同様に、uPA活性を上昇させることを見出した。さらに、研究分担者である北里大学の岩月博士から提供を受けた、微生物が生産するユニークな天然化合物約700種類から構成される大村天然化合物ライブラリーを用いて、新規なHUVECのuPA活性上昇化合物のスクリーニングを実施した結果、Ikarugamycin類やTunicamycinを活性化合物として見出した。また、秋田県内の土壌から分離した放線菌の培養抽出液にHUVECのuPA活性を上昇させる活性を見出している。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
2022年度は当初の予定通り、HUVECのuPA活性に対する環状ペプチド化合物やその類縁体の影響についての検証が進展しており、また、新規なuPA発現誘導化合物の探索を目的としたスクリーニングも順調に進展している。
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| 今後の研究の推進方策 |
2023年度は当初の計画通り、環状ペプチド化合物やスクリーニングで見出した活性化合物によるHUVECのuPA発現誘導における作用機序の解析や線溶活性効果の検証を進めていく。また、秋田県内の土壌から分離した放線菌の培養抽出液に含まれるHUVECのuPA活性上昇化合物の単離・精製、構造解析を進めていく。
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