成熟B細胞腫瘍モデルマウスによる腫瘍免疫逃避機構の解明と新規治療開発

• 研究課題/領域番号: 22K08495
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 三村 尚也 千葉大学, 医学部附属病院, 講師 (00422220)
• 研究分担者: 堺田 惠美子 千葉大学, 大学院医学研究院, 准教授 (60422218)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2024年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 多発性骨髄腫 / モデルマウス / 疲弊T細胞 / 制御性T細胞 / 成熟B細胞腫瘍 / 免疫逃避

研究開始時の研究の概要

申請者らはヒト骨髄腫における体細胞変異を模して、ヒストン脱メチル化酵素UtxのコンディショナルノックアウトとBraf V600Eのコンディショナルノックインによる成熟B細胞腫瘍モデルマウスを作製し、腫瘍免疫逃避につながる疲弊T細胞や制御性T細胞が増加していることを見出した。このマウスにおける疲弊T細胞と制御性T細胞の機能と遺伝子発現を詳細に解析し、その分子学的意義と腫瘍発症との関与を明らかにする。また免疫調整薬など既存の薬剤あるいは新規薬剤がT細胞の疲弊を回復させうるか、制御性T細胞を抑制しうるかを検証し、抗腫瘍免疫応答の再活性化による成熟B細胞腫瘍の新規治療開発を目指す。

研究実績の概要

本研究の目的は、申請者らが開発したヒト骨髄腫に見られる体細胞遺伝子変異を模した成熟B細胞モデルマウスを用いて、腫瘍局所の疲弊T細胞と制御性T細胞の解析を行い、腫瘍免疫逃避による腫瘍発症・進展との関連を明らかにすること、また疲弊T細胞の回復や制御性T細胞の抑制による抗腫瘍免疫応答の再活性化を介した治療薬の開発を行うことである。
まず我々は、本モデルマウスの疲弊T細胞を解析し、骨髄・脾臓・リンパ節などの腫瘍局所にPD-1+Tim-3+(DP)あるいはPD-1+Tim-3-(SP)疲弊T細胞が増加し、SP細胞はサイトカイン産生能を維持している一方で、DP細胞は強い細胞傷害活性と高い増殖能を持つが、死にゆく細胞であることが分かった。DP細胞はterminally exhausted T cellと類似した過剰な疲弊を来したT細胞であり、過度な疲弊への進行を抑制することが長期の腫瘍免疫維持に重要であると考えられた。我々はマウスT細胞をin vitroで刺激して疲弊を誘導する系を用いて、骨髄腫治療に用いられている免疫調整薬（IMiDs）lenalidomideやpomalidomideが、ToxやNr4a2といったT細胞の疲弊を誘導する転写因子の発現を抑制することを示した。以上の成果をCancer Immunology, Immunotherapy誌に論文発表した。
次いで我々は、本モデルマウスの制御性T細胞の解析を進めている。疾患マウスの脾臓において制御性T細胞が増加していることを明らかにしており、制御性T細胞の詳細な免疫学的形質や遺伝子発現を検討中である。
また本マウスの腫瘍発症機序を明らかにした論文がLeukemia誌に発表された。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

モデルマウスの疲弊T細胞については論文発表を行い、制御性T細胞については研究が進行しているため。

今後の研究の推進方策

モデルマウスの制御性T細胞の解析を進める。また多発性骨髄腫・B細胞リンパ腫での患者T細胞での解析を検討する。

研究成果

• [国際共同研究] ダナファーバー癌研究所(米国)
• [雑誌論文] UTX inactivation in germinal center B cells promotes the development of multiple myeloma with extramedullary disease (2023)
  • 著者名/発表者名: Rizq Ola、Mimura Naoya、Oshima Motohiko、Momose Shuji、Takayama Naoya、Itokawa Naoki、Koide Shuhei、Shibamiya Asuka、Miyamoto-Nagai Yurie、Rizk Mohamed、Nakajima-Takagi Yaeko、Aoyama Kazumasa、Wang Changshan、Saraya Atsunori、Ito Ryoji、Seimiya Masanori、et al
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 37 号: 9 ページ: 1895-1907
  • DOI: 10.1038/s41375-023-01928-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The pathogenetic significance of exhausted T cells in a mouse model of mature B cell neoplasms (2023)
  • 著者名/発表者名: 1.Shibamiya A, Miyamoto-Nagai Y, Koide S, Oshima M, Rizq O, Aoyama K, Nakajima-Takagi Y, Kato R, Kayamori K, Isshiki Y, Oshima-Hasegawa N, Muto T, Tsukamoto S, Takeda Y, Koyama-Nasu R, Chiba T, Honda H, Yokote K, Iwama A, Sakaida E, Mimura N.
  • 雑誌名: Cancer Immunol Immunother 巻: － 号: 8 ページ: 2635-2648
  • DOI: 10.1007/s00262-023-03447-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Utx欠損によるクロマチンおよびトランスクリプトームリモデリングはマウスの骨髄腫様疾患を誘発する (2023)
  • 著者名/発表者名: Ola Rizq, 三村尚也, 小出周平, 柴宮明日香, 宮本（長井）友莉恵, Mohamed Rizk, 大島基彦, 百瀬修二, 中島やえ子, 青山和正, 更屋敦則, 堺田惠美子, 中世古知昭, 田丸淳一, 本田浩章, 岩間厚志.
  • 学会等名: 第48回日本骨髄腫学会学術集会
• [学会発表] Utx loss and Braf V600E triggers myeloma-like disease in mice with increased exhausted T cells. (2023)
  • 著者名/発表者名: Naoya Mimura, Ola Rizq, Asuka Shibamiya, Emiko Sakaida, and Atsushi Iwama.
  • 学会等名: The 13th JSH International Symposium 2023 in Tsukuba
  • 国際学会
• [学会発表] Functional and transcriptional analyses of exhausted T cells in a mouse model of plasma cell neoplasms with human MM mutations (2022)
  • 著者名/発表者名: 柴宮 明日香 ,三村 尚也 ,長井 友莉恵 ,小出 周平 ,リズク オラ ,大島 基彦 ,栢森 健介 ,一色 佑介 ,日野 裕太郎 ,大島 渚 ,武藤 朋也 ,塚本 祥吉 ,竹田 勇輔 ,岩間 厚志 ,堺田 惠美子
  • 学会等名: 第47回日本骨髄腫学会学術集会
• [学会発表] 成熟B細胞腫瘍モデルマウスにおける疲弊T細胞の意義 (2022)
  • 著者名/発表者名: 柴宮明日香、三村尚也、長井友莉恵、小出周平、リズクオラ、大島基彦、青山和正、中島やえ子、栢森健介、一色佑介、大島渚、武藤朋也、塚本祥吉、竹田勇輔、岩間厚志、堺田惠美子.
  • 学会等名: 第84回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Exhausted T Cells Characterized By Upregulation of Specific Transcription Factors Are Increased in a Mouse Model of De Novo Mature B Cell Neoplasms. (2022)
  • 著者名/発表者名: Asuka Shibamiya, Naoya Mimura, Yurie Miyamoto-Nagai, et al.
  • 学会等名: 64th ASH Annual Meeting and Exposition
  • 国際学会