研究課題
基盤研究(C)
免疫応答の司令塔である樹状細胞(DC)は機能的に異なる複数の分画で構成され、そのうち2型古典的DC(cDC2)はヘルパーT細胞の活性化に重要な分画である。本研究では、cDC2に高度に発現するSIRPαとそのリガンドCD47による細胞間シグナル(CD47-SIRPαシグナル)を介したcDC2の機能制御に焦点を当て、CD47-SIRPαシグナルによるcDC2の生存制御機構に加え、cDC2による成熟T細胞の生存制御について研究を進める。本研究の成果は、免疫細胞の生存維持に機構に関する新たな分子基盤の解明や末梢T細胞腫瘍に対する新規治療法の開発へと繋がることが期待される。
樹状細胞(DC)は白血球に属し、自然免疫・獲得免疫双方に重要な役割を担っている。本研究では、DCのうち特にT細胞への抗原提示に重要である2型古典的DC(cDC2)に特異的に発現する受容体型膜タンパクSIRPαとそのリガンドCD47による細胞間シグナル(CD47-SIRPαシグナル)を介したcDC2の新たな制御機構を明らかすることを目的とし、以下の2項目においてそれぞれ成果を得ることができた。1)CD47-SIRPαシグナルによるcDC2生存制御機構の解明:タモキシフェン誘導性にSIRPαを欠損させることが可能なマウスを新たに作成し、タモキシフェン投与後cDC2上のSIRPαの発現低下直後の状態でcDC2を単離し、コントロールマウスより単離したcDC2との遺伝子発現の比較を行った。その結果、SIRPαを欠損させたcDC2において分子Xの遺伝子発現が著明に増加することを見出した。この遺伝子XはDCの細胞死に関与することから、抑制受容体であるSIRPαが分子Xの発現を制御することにより、cDC2の寿命をコントロールしている可能性が示唆された。現在、新たにSIRPα/遺伝子X二重欠損マウスを作成し、上記仮説を証明するとともに、SIRPαによるcDC2生存制御の生体内の役割について検討をおこなっている。2)cDC2による成熟T細胞の生存制御機構の解明:T細胞特異的にCD47を欠損させたマウスを作成したところ、末梢T細胞が著明に減少した。減少の原因について詳細に解析したところ、cDC2がCD47欠損T細胞の細胞死を誘導することを明らかにした。この細胞死の誘導にはcDC2上のSIRPαが重要であることから、cDC2上のSIRPαは末梢においてT細胞の監視および生存維持に重要であり、CD47欠損T細胞に対しては細胞死を誘導することで積極的な排除に関与することを明らかにした。
2: おおむね順調に進展している
2つ目の研究課題に関しては既に論文投稿中であることから、おおむね順調に進展していると判断するに至った。
1)CD47-SIRPαシグナルによるcDC2生存制御機構の解明:新たに作製したSIRPα/遺伝子X二重欠損マウスを用いた解析を進めるとともに、樹状細胞上のSIRPαとCD47とのシス結合による樹状細胞の生存制御機構について解明を進める。
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すべて 国際共同研究 (2件) 雑誌論文 (6件) (うち査読あり 6件、 オープンアクセス 5件) 学会発表 (5件) (うち国際学会 2件) 備考 (1件)
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https://www.med.kobe-u.ac.jp/tougou/signal/Home.html