造血細胞移植後晩期合併症のスクリーニング法と治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 22K08517
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
• 研究機関: 藤田医科大学 (2023); 国立研究開発法人国立がん研究センター (2022)
• 研究代表者: 稲本 賢弘 藤田医科大学, 医学部, 教授 (70730349)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2026-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2025年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円); 2024年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2022年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
• キーワード: 造血細胞移植 / 晩期合併症 / バイオマーカー / 遺伝子解析 / 移植片対宿主病

研究開始時の研究の概要

本研究は造血細胞移植後晩期合併症の中で頻度が高い、GVHDと二次がんを研究課題とする。(1)近年新規GVHD治療薬の承認が進んでいるが、どの薬剤がどの患者に有効なのかを予測する方法が確立していない。これまで収集した血液中ＧＶＨＤバイオマーカー候補のデータを活用し、日本人において治療効果や予後を予測するバイオマーカーを確立する。(2)これまで収集した二次がん455検体、初発がん80検体の試料と全エクソーム解析のデータを活用し、血液中のcell-free DNA/RNAおよびmicro RNAを用いたリキッドバイオプシーに応用することで、少量の血液で二次がんスクリーニングを行う技術開発を行う。

研究実績の概要

(1) GVHD治療に有用なバイオマーカーの確立：消化管GVHD症例などを中心に発症時、治療後の血清検体の収集を継続した。cytometric bead arrayを用いたamphiregulinの測定系を確立した。軽症を中心とする消化管GVHDに対して経口ベクロメタゾン治療を行った前向き観察研究で収集した81例の検体を用いてST2、REG3α、ANG2、AREGとGVHD治療データとの相関解析を行い、治療後4週の効果（CR+PR）の予測にはST2とREG3αが有用であり、非再発死亡予測にはST2とANG2が有用であることが分かった。急性GVHDに対する国際共同治験で収集した検体におけるバイオマーカーの二次解析論文に対するEditorialをBlood誌に報告した（論文業績5）。慢性GVHD治療の進歩と未来について日本造血・免疫細胞療法学会のシンポジストとして招待講演を行った。

(2) 二次がんの病態解明とスクリーニング法の開発：二次がんの臨床情報と検体収集を継続した。全エクソーム解析を進め、tumor mutation burdenの比較、burdenが高い症例の原因を検索した。TCGAなどの公開データベースを用いて収集したコホートでの結果と比較を行った。二次大腸がんでFBXW7遺伝子の変異が多く、signatureとしてCOSMIC 6(MMR)や10(POLE)を示す症例があることが判明した。

(3)移植後晩期合併症に関連した臨床研究：造血細胞移植後アデノウイルス感染症の教育講演を日本血液学会学術集会で行い、学会誌に総説の執筆を行った（論文業績7）。移植後晩期障害である肺炎球菌感染症を予防するための肺炎球菌ワクチンの無作為化試験の結果を国際誌に報告した（論文業績1）。移植後再発に対するLenalidomide治療やRomidepsin治療の成績を国際誌に報告した（論文業績2, 4）。移植後晩期障害としての心臓発作リスクについての論文に対するEditorialを国際誌に報告した（論文業績6）。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

概ね予定通りの進捗が得られた。(1) GVHD治療に有用なバイオマーカーの確立は、前向き観察研究で収集した検体でのST2、REG3α、ANG2、AREGの測定が終了したため、臨床データとの相関解析を行い、結論を導くことが出来たため、論文化を進めている。(2)移植後二次がんは、様々ながん種の検体が増えつつあり、最も頻度の高い大腸がん、食道がん、口腔がんのWES解析を臨床因子を含めて行っている途中である。二次がんのドライバー変異やsignatureの特徴が特定できつつある。ドナー由来がん症例が数例見つかった。(3)晩期障害に関する臨床研究の結果を4つの論文として報告し、1つの総説も執筆した。

今後の研究の推進方策

(1) GVHD治療に有用なバイオマーカーの確立：得られた結果の論文化を行う。患者検体を用いてGVHD関連蛋白や遺伝子の測定を継続する。

(2) 得られた結果の論文化を行う。がん種を広げた解析を進める。ドナー由来がんの発症病態についての解析をRNAパネルやキメリズム解析を行うことで解析を進める。comprehensive viral panelを用いたウイルス解析も進める。

(3)移植後晩期合併症に関連した臨床研究： GVHDを中心に妊孕性など、様々な晩期障害を対象に臨床研究を継続する。

研究成果

• [国際共同研究] CIBMTR(米国)
• [国際共同研究] CIBMTR(米国)
• [雑誌論文] Chronic Graft-versus-host Disease-associated Membranous Nephropathy Following Bone Marrow Transplantation, Successfully Treated with Rituximab (2023)
  • 著者名/発表者名: Sakai Takashi、Uchida Takahiro、Iwama Sachiko、Sugisaki Kentaro、Yamada Muneharu、Inamoto Yoshihiro、Oda Takashi
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 62 号: 2 ページ: 269-273
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.9655-22
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2023-01-15
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Immunogenicity of three versus four doses of 13-valent pneumococcal conjugate vaccine followed by 23-valent pneumococcal polysaccharide vaccine in allogeneic haematopoietic stem cell transplantation recipients: a multicentre, randomized controlled trial (2023)
  • 著者名/発表者名: Okinaka Keiji、Akeda Yukihiro、Inamoto Yoshihiro、et al.
  • 雑誌名: Clinical Microbiology and Infection 巻: 29 号: 4 ページ: 482-489
  • DOI: 10.1016/j.cmi.2022.12.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lenalidomide treatment for recurrent adult T‐cell leukemia/lymphoma after allogeneic hematopoietic cell transplantation (2023)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Takashi、Inamoto Yoshihiro、Ito Ayumu、Watanabe Mizuki、Takeda Wataru、Aoki Jun、Kim Sung‐Won、Fukuda Takahiro
  • 雑誌名: Hematological Oncology 巻: 41 号: 3 ページ: 389-395
  • DOI: 10.1002/hon.3115
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association between the choice of the conditioning regimen and outcomes of allogeneic hematopoietic cell transplantation for myelofibrosis (2023)
  • 著者名/発表者名: Murthy GSG, Kim S, Estrada-Merly N, Abid MB, Aljurf M, Assal A, Badar T, Badawy SM, Ballen K, Beitinjaneh A, Cerny J, Chhabra S, DeFilipp Z, Dholaria B, Perez MAD, Farhan S, Freytes CO, Gale RP, Ganguly S, Gupta V, Grunwald MR, Hamad N, Hildebrandt GC, Inamoto Y, et al.
  • 雑誌名: Haematologica 巻: 108 号: 7 ページ: 1900-1908
  • DOI: 10.3324/haematol.2022.281958
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Romidepsin-induced durable remission for relapsed nodal peripheral T-cell lymphoma with T follicular helper phenotype after allogeneic hematopoietic cell transplantation (2023)
  • 著者名/発表者名: Tao Kayoko、Inamoto Yoshihiro、Furukawa Haruhi、Hosoba Rika、Takeda Wataru、Maeshima Akiko、Aoki Jun、Ito Ayumu、Tanaka Takashi、Kim Sung-Won、Makita Shinichi、Fukuhara Suguru、Kogure Yasunori、Kataoka Keisuke、Izutsu Koji、Fukuda Takahiro
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 118 号: 2 ページ: 292-298
  • DOI: 10.1007/s12185-023-03561-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel biomarker-based probability engine (2023)
  • 著者名/発表者名: Inamoto Yoshihiro
  • 雑誌名: Blood 巻: 141 号: 22 ページ: 2672-2673
  • DOI: 10.1182/blood.2023020132
  • 査読あり
• [雑誌論文] Calculate Your Risk of Heart Attack After Hematopoietic Cell Transplantation (2023)
  • 著者名/発表者名: Inamoto Yoshihiro
  • 雑誌名: JACC: CardioOncology 巻: 5 号: 4 ページ: 518-519
  • DOI: 10.1016/j.jaccao.2023.04.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] 造血細胞移植後アデノウイルス感染症 (2023)
  • 著者名/発表者名: 稲本 賢弘
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 64 号: 9 ページ: 1166-1175
  • DOI: 10.11406/rinketsu.64.1166
  • ISSN: 0485-1439, 1882-0824
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adenovirus disease after hematopoietic cell transplantation: A Japanese transplant registry analysis (2022)
  • 著者名/発表者名: Inamoto Yoshihiro、others、Nagafuji Koji
  • 雑誌名: American Journal of Hematology 巻: 97 号: 12 ページ: 1568-1579
  • DOI: 10.1002/ajh.26723
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of Chronic Graft-versus-Host Disease with Late Effects following Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation for Children with Hematologic Malignancy (2022)
  • 著者名/発表者名: Lee Catherine J.、others、Inamoto Yoshihiro、others、Couriel Daniel R.
  • 雑誌名: Transplantation and Cellular Therapy 巻: 28 号: 10 ページ: 712.e1-712.e8
  • DOI: 10.1016/j.jtct.2022.07.014
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Toward a Better Understanding of the Atypical Features of Chronic Graft-Versus-Host Disease: A Report from the 2020 National Institutes of Health Consensus Project Task Force (2022)
  • 著者名/発表者名: Cuvelier Geoffrey D.E.、others、Inamoto Yoshihiro、others、Wolff Daniel
  • 雑誌名: Transplantation and Cellular Therapy 巻: 28 号: 8 ページ: 426-445
  • DOI: 10.1016/j.jtct.2022.05.038
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] 慢性GVHD治療の新展開 (2022)
  • 著者名/発表者名: 稲本 賢弘
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 63 号: 5 ページ: 433-439
  • DOI: 10.11406/rinketsu.63.433
  • ISSN: 0485-1439, 1882-0824
  • 査読あり
• [雑誌論文] Male-specific late effects in adult hematopoietic cell transplantation recipients: a systematic review from the Late Effects and Quality of Life Working Committee of the Center for International Blood and Marrow Transplant Research and Transplant Complications Working Party of the European Society of Blood and Marrow Transplantation (2022)
  • 著者名/発表者名: Phelan Rachel、Im Annie、Hunter Rebecca L.、Inamoto Yoshihiro、others、Tichelli Andre
  • 雑誌名: Bone Marrow Transplantation 巻: 57 号: 7 ページ: 1150-1163
  • DOI: 10.1038/s41409-022-01591-z
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] 慢性GVHD治療の進歩と未来 (2024)
  • 著者名/発表者名: 稲本 賢弘
  • 学会等名: 第44回日本造血・免疫細胞療法学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 消化管GVHDに対する経口ベクロメタゾン治療と予後予測バイオマーカー：前向き観察研究 (2023)
  • 著者名/発表者名: 稲本 賢弘, 伊藤 歩, 西渕 由貴子ら
  • 学会等名: 第85回日本血液学会学術集会
• [学会発表] 造血細胞移植後アデノウイルス感染症 (2023)
  • 著者名/発表者名: 稲本 賢弘
  • 学会等名: 第85回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Updates in Sclerotic GVHD (2023)
  • 著者名/発表者名: Inamoto Yoshihiro
  • 学会等名: Tandem Meetings 2023
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 移植後二次がんへの対策 (2022)
  • 著者名/発表者名: 稲本 賢弘
  • 学会等名: 第44回日本造血・免疫細胞療法学会総会
  • 招待講演