抗MDA5抗体陽性皮膚筋炎合併間質性肺炎モデルマウスの構築と病態機序の探究

• 研究課題/領域番号: 22K08521
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54020:膠原病およびアレルギー内科学関連
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 中嶋 蘭 (笹井蘭) 京都大学, 医学研究科, 助教 (10599525)
• 研究分担者: 佐藤 篤靖 京都大学, 医学研究科, 講師 (30706677) ; 橋本 求 大阪公立大学, 大学院医学研究科, 教授 (60512845)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2024年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 間質性肺炎 / 皮膚筋炎 / 抗MDA5抗体 / モデルマウス

研究開始時の研究の概要

抗MDA5(CADM-140)抗体陽性皮膚筋炎(DM)は、多発性筋炎/皮膚筋炎(PM/DM)の中でも最も予後不良な一群であり、治療抵抗性の急速進行性間質性肺炎（RP-ILD）を高率に合併し短期間で死亡する率が高い。これまでに本疾患について研究は進められているものの、未だ病態は十分明らかにされていない。その原因の一つとして、本病態を反映する適切なモデルマウスが存在しないことが挙げられる。本研究では、できる限り臨床病態に近いモデル動物の作成に挑戦する。本疾患モデル動物の作成に成功すれば、致死的な膠原病病態である抗MDA5抗体陽性ILDの病態機序解明と新規治療法の開発が促進されることが期待できる。

研究実績の概要

抗MDA5(CADM-140)抗体陽性皮膚筋炎(DM)は、多発性筋炎/皮膚筋炎(PM/DM)の中でも最も予後不良な一群であり、治療抵抗性の急速進行性間質性肺炎（RP-ILD）を高率に合併し短期間で死亡する率が高い。本疾患には多剤併用による強力な免疫抑制治療を行うことで救命率が改善しうるが、未だ救命率は十分ではなく、新しい治療法の開発が望まれている。しかし、本疾患の治療法開発の障壁となっているのが、適切なモデルマウスが未だ存在しないということである。そこで、抗MDA5抗体陽性ILDモデルマウスを構築するため、ヒトにおける病態で認めれる①Ⅰ型インターフェロン(IFN)の亢進、②間質性肺炎③抗MDA5抗体産生、の３つの条件を満たすモデルマウスの樹立を目的とした。
方法はC57BL/6（B6マウス）を対象に、MDA5蛋白による免疫を行い、抗MDA5抗体を惹起しつつ、polyI:Cの慢性反復刺激（皮下注射/吸入）を行い、interferonopathyの存在下における肺障害を観察した。
MDA5免疫＋poly I:C吸入刺激をしたB6/SKGマウスではコントロールマウスに比べて激しい炎症細胞浸潤を認める肺障害を生じた。抗MDA5抗体の産生もMDA5免疫＋poly I:C吸入刺激で高力価で確認された。また肺におけるinterferon誘導性遺伝子の発現増強を確認し、モデルマウスを目的通り樹立できた。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

概ね予定通り
抗MDA5抗体陽性皮膚筋炎モデルマウスのプルトコールが確立したため、抗MDA5抗体存在下における肺障害惹起の病態解析へと進んでいる。

今後の研究の推進方策

抗MDA5抗体陽性DM-ILDモデルマウスの肺を用いたトランスクリプトーム解析を進捗中である。また各種ノックアウトマウスを用いたモデル実験を行い、病態に影響を及ぼす鍵となる細胞・分子の解析を行う。

研究成果

• [雑誌論文] Anti-aminoacyl tRNA synthetase antibodies showing the discrepancy between enzyme-linked immunosorbent assay and RNA-immunoprecipitation (2024)
  • 著者名/発表者名: Sasai T, Ishikawa Y, Nakashima R, Isayama T, Tanizawa K, Handa T, Shirakashi M, Hiwa R, Tsuji H, Kitagori K, Akizuki S, Yoshifuji H, Mimori T, Morinobu A.
  • 雑誌名: Immunol Med. 巻: 15 号: 3 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1080/25785826.2024.2328918
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Long-Term Prognosis of Antimelanoma Differentiation-Associated Gene 5-Positive Dermatomyositis With Interstitial Lung Disease. (2023)
  • 著者名/発表者名: Sasai T, Nakashima R, Tsuji H, Nakajima T, Imura Y, Yoshida Y, Hirata S, Shirakashi M, Hiwa R, Kitagori K, Akizuki S, Yoshifuji H, Mimori T, Morinobu A.
  • 雑誌名: J Rheumatol. 巻: 50(11) 号: 11 ページ: 1454-1461
  • DOI: 10.3899/jrheum.2023-0371
  • 査読あり
• [雑誌論文] COVAD Study Group. Higher risk of short term COVID-19 vaccine adverse events in myositis patients with autoimmune comorbidities: results from the COVAD study. Rheumatology (Oxford). (2023)
  • 著者名/発表者名: Dey M, R N, Nikiphorou E, Sen P, et al.
  • 雑誌名: Rheumatology (Oxford) 巻: 62(5)
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Other iatrogenic immunodeficiency- associated lymphoproliferative disorders in a patient with anti-melanoma differentiation-associated gene 5-positive dermatomyositis: A case report and systematic literature review. (2023)
  • 著者名/発表者名: Nishimura N, Niwamoto T, Arai Y, Nakashima R, Terada K, Yoshizawa A, Sakamoto R, Tanizawa K, Handa T, Morinobu A, Hirai T.
  • 雑誌名: International Journal of Rheumatic Diseases 巻: - 号: 6 ページ: 1172-1177
  • DOI: 10.1111/1756-185x.14608
  • 査読あり
• [雑誌論文] A new autoantibody to valyl transfer RNA synthetase associated with anti-synthetase syndrome. (2022)
  • 著者名/発表者名: Sasai T, Nakashima R, Shirakashi M, Hiwa R, Tsuji H, Kitagori K, Akizuki S, Yoshifuji H, Mimori T, Morinobu A.
  • 雑誌名: Rheumatology (Oxford) 巻: - 号: 5 ページ: e155-e157
  • DOI: 10.1093/rheumatology/keac569
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cell surface-expressed Ro52/IgG/HLA-DR complex is targeted by autoantibodies in patients with inflammatory myopathies. (2022)
  • 著者名/発表者名: [Noriko Arase,Hideaki Tsuji,Hyota Takamatsu,Hui Jin,Hachiro Konaka,Yasuhito Hamaguchi,Kyoko Tonomura,Yorihisa Kotobuki,Ikuko Ueda-Hayakawa,Sumiko Matsuoka,Toru Hirano,Hideki Yorifuji,Hiroyuki Murota,Koichiro Ohmura,Ran Nakashima,Tomoharu Sato,Atsushi Kumanogoh,Ichiro Katayama,Hisashi Arase,Manabu Fujimoto]
  • 雑誌名: Journal of autoimmunity 巻: 126 ページ: 102774-102774
  • DOI: 10.1016/j.jaut.2021.102774
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ECG Changes Through Immunosuppressive Therapy Indicate Cardiac Abnormality in Anti-MDA5 Antibody-Positive Clinically Amyopathic Dermatomyositis. (2022)
  • 著者名/発表者名: Matsuo T, Sasai T, Nakashima R, Kuwabara Y, Kato ET, Murakami I, Onizawa H, Akizuki S, Murakami K, Hashimoto M, Yoshifuji H, Tanaka M, Morinobu A, Mimori T.
  • 雑誌名: Frontiers Immunology 巻: Jan 7 ページ: 765140-765140
  • DOI: 10.3389/fimmu.2021.765140
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] THE ROLE OF CX3CL1/CX3CR1 AXIS IN THE PATHOGENESIS OF ANTI-MELANOMA DIFFERENTIATION-ASSOCIATED GENE 5 ANTIBODY-POSITIVE DERMATOMYOSITIS (2024)
  • 著者名/発表者名: Yasuhiro Nohda, Ran Nakashima, Toshiaki Kogame, Tsuneo Sasai, Mirei Shirakashi, Ryosuke Hiwa, Hideaki Tsuji, Koji Kitagori, Shuji Akizuki, Hajime Yoshifuji, Kenji Kabashima, and Akio Morinobu
  • 学会等名: EULAR2024(european congress of rheumatology)
  • 国際学会
• [学会発表] 皮膚筋炎のマネジメントUp to Date (2022)
  • 著者名/発表者名: 中嶋 蘭
  • 学会等名: 第121回日本皮膚科学会
  • 招待講演
• [学会発表] 小児期・成人発症の特発性炎症性筋疾患における自己抗体と臨床症状の関連性 (2022)
  • 著者名/発表者名: 辻 英輝, 中嶋 蘭, 白柏 魅怜, 鬼澤 秀夫, 日和 良介, 北郡 宏次, 秋月 修治, 大西 輝, 吉藤 元, 田中 真生, 八角 高裕, 市村 裕輝, 沖山 奈緒子, 森信 暁雄
  • 学会等名: 第31回日本小児リウマチ学会総会・学術集会
• [学会発表] 炎症性ミオパチーの病態と治療 筋炎の自己抗体 (2022)
  • 著者名/発表者名: 中嶋 蘭
  • 学会等名: 第40回日本神経治療学会
  • 招待講演
• [図書] わかりやすい内科学 第5版 第４章 自己免疫疾患・アレルギー疾患・免疫不全 ２．全身性自己免疫疾患 [Ⅴ]多発性筋炎・皮膚筋炎 (2023)
  • 著者名/発表者名: 笹井(中嶋) 蘭
  • 総ページ数: 966
  • 出版者: 文光堂