| 研究課題/領域番号 |
22K08521
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分54020:膠原病およびアレルギー内科学関連
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| 研究機関 | 京都大学 |
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研究代表者 |
中嶋 蘭 (笹井蘭) 京都大学, 医学研究科, 助教 (10599525)
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| 研究分担者 |
佐藤 篤靖 京都大学, 医学研究科, 講師 (30706677)
橋本 求 大阪公立大学, 大学院医学研究科, 教授 (60512845)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2024年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | 間質性肺炎 / 皮膚筋炎 / 抗MDA5抗体 / モデルマウス |
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| 研究開始時の研究の概要 |
抗MDA5(CADM-140)抗体陽性皮膚筋炎(DM)は、多発性筋炎/皮膚筋炎(PM/DM)の中でも最も予後不良な一群であり、治療抵抗性の急速進行性間質性肺炎（RP-ILD）を高率に合併し短期間で死亡する率が高い。これまでに本疾患について研究は進められているものの、未だ病態は十分明らかにされていない。その原因の一つとして、本病態を反映する適切なモデルマウスが存在しないことが挙げられる。本研究では、できる限り臨床病態に近いモデル動物の作成に挑戦する。本疾患モデル動物の作成に成功すれば、致死的な膠原病病態である抗MDA5抗体陽性ILDの病態機序解明と新規治療法の開発が促進されることが期待できる。
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| 研究実績の概要 |
抗MDA5(CADM-140)抗体陽性皮膚筋炎(DM)は、多発性筋炎/皮膚筋炎(PM/DM)の中でも最も予後不良な一群であり、治療抵抗性の急速進行性間質性肺炎（RP-ILD）を高率に合併し短期間で死亡する率が高い。本疾患には多剤併用による強力な免疫抑制治療を行うことで救命率が改善しうるが、未だ救命率は十分ではなく、新しい治療法の開発が望まれている。しかし、本疾患の治療法開発の障壁となっているのが、適切なモデルマウスが未だ存在しないということである。そこで、抗MDA5抗体陽性ILDモデルマウスを構築するため、ヒトにおける病態で認めれる①Ⅰ型インターフェロン(IFN)の亢進、②間質性肺炎③抗MDA5抗体産生、の３つの条件を満たすモデルマウスの樹立を目的とした。
方法はC57BL/6（B6マウス）、B6/SKGマウス、B6.Foxp3 DTRマウスを対象に、polyI:Cの慢性反復刺激（皮下注射/吸入）を行い、interferonopathyを慢性に惹起しつつ、自己免疫背景のあるマウスにおいて自己抗体産生が誘導されるかを検証した。
polyI:Cの反復吸入によりいずれのマウス種においても急性の肺障害を認めたがB6/SKGマウスでは刺激終了1週間後も線維化を伴う肺障害が残存した。一方、抗MDA5抗体の産生については一部のマウスでのみ産生が認められた。安定した抗MDA5抗体の産生を誘導するためヒトMDA5蛋白による免疫を併用し研究を進めている。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
今年度予定されていた研究は、抗MDA5抗体陽性皮膚筋炎モデルマウスのプルトコール樹立である。概ね、①Ⅰ型インターフェロン(IFN)の亢進、②間質性肺炎③抗MDA5抗体産生の3条件を満たすためのプトロコール開発は終えており、病態の解析へと進んでいる。
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| 今後の研究の推進方策 |
抗MDA5抗体陽性DM-ILDモデルマウスから皮膚および肺を採取し、フローサイトメトリーによる細胞学的検討を行う。また病理組織学的にもマルチスペクトルイメージング（Mantraシステム）を用いた解析を行う。
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