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B細胞機能制御作用を有する低分子化合物を用いたSLE新規治療標的分子の探索

研究課題

研究課題/領域番号 22K08527
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分54020:膠原病およびアレルギー内科学関連
研究機関慶應義塾大学

研究代表者

吉本 桂子  慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 研究員 (20383292)

研究期間 (年度) 2022-04-01 – 2025-03-31
研究課題ステータス 交付 (2023年度)
配分額 *注記
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2024年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
キーワード全身性エリテマトーデス / BAFF / B細胞分化 / 低分子化合物 / B細胞
研究開始時の研究の概要

本研究は、自己免疫疾患であり国の指定難病である全身性エリテマトーデス(SLE)の病態の根幹を担うB細胞を標的とした経口治療薬の開発を目指して、申請者が所有するB細胞活性化因子(BAFF)がその受容体であるBR3に結合することにより惹起される細胞内シグナルを阻害する低分子化合物BIK387を用いて、B細胞分化に関わる治療標的分子の探索を実施する。本研究の成果は世界初の経口剤によるSLE治療を可能にし、これまで免疫抑制剤に頼っていた免疫難病の新規治療薬の創製に大きく貢献する。

研究実績の概要

本研究は国の指定難病である難治性自己免疫疾患である全身性エリテマトーデス(SLE)の病態に深く関わるとされるB細胞の機能異常に着目し、その機能の是正作用を有する経口治療薬の開発目指す研究である。具体的には研究グループが所有するBAFF阻害作用を有する低分子化合物BIK387を用いてその標的分子を探索し、新たな治療標的を同定することを目的としている。SLEの病態の中心は機能が亢進したB細胞であることが推測されている。このような背景からB細胞機能亢進を抑制する治療法が有効であると考えられ、研究グループが所有するBIK387を用いたB細胞機能亢進機序の解明は、リバーズトランスレーショナルリサーチとしても重要な意味を有する。R4年度までに1)B細胞からの抗体産生機能に対するBAFF刺激を受けた単球の関与、2)BIK387経口投与マウス脾臓でのB細胞および形質細胞の割合減少と細胞からの抗体産生能の抑制、3)B細胞刺激を受けたヒトPBMCに対し、細胞増殖、IgG産生、形質細胞分化の抑制作用を示した。これらの結果よりB細胞の機能亢進にはB細胞そのものの活性化に加え、BAFF受容体を介した単球の活性化によるB細胞の活性化機構が寄与することが示唆された。そこでR5年度は次の項目を実施した。1)BIK387投与病態モデルマウス(ループス腎炎モデルマウス)脾臓リンパ球でのBAFFによる細胞増殖作用、2)B細胞刺激を受けた健常人および患者PBMCに対するBIK387の抗体産生および細胞分化への影響検証、3)BAFF刺激を受けたヒト末梢血細胞でのイオンチャンネル発現解析とNavチャンネル阻害剤の影響。これらの検討結果により、BIK387投与マウスの脾臓細胞およびヒトPBMCにおいてBIK387はBAFFによるB細胞の分化の抑制に作用点を有し、その機構にはイオンチャンネルの関与が示唆された。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

SLEは病因性の多彩な自己抗体の出現により、これらの抗体が関与する免疫複合体による全身性の炎症病態が患者のQOLの低下を引き起こす予後不良の難治性自己免疫疾患である。その病態の中心は機能が亢進したB細胞であることが推測されている。このような背景からB細胞機能亢進を抑制する治療法が有効であると考えられ、研究グループが所有するBAFF阻害作用を有するBIK387はSLEにおけるB細胞機能亢進機序の解明にとって強力なツールとなる。これまでの研究でSLEの重篤な病態を代表するループス腎炎モデルマウス(MRL/lpr、NZBWF1)に対し、BIK387を投与した場合、血清中の抗dsDNA抗体価上昇抑制作用が明らかとなった。本研究は、BIK387の作用機序を解明し新たな治療標的分子の同定を目的としている。本年度はこれまでの研究に加え、in vitroでのBIK387のB細胞分化抑制機構を病態マウスおよびSLE患者細胞を用いて検討を加えた。具体的には下記の知見を得ることに成功した。1)BIK387投与病態モデルマウスの脾臓細胞のBAFFによる増殖抑制、2)健常人およびSLE患者(初発)のPBMCへのB細胞刺激下におけるIgG産生抑制、形質芽・形質細胞への分化抑制とB細胞分化関連転写因子の発現抑制、3)SLE末梢血B細胞でのイオンチャンネル発現亢進およびB細胞刺激によるIgG産生に対するイオンチャンネル(Navチャンネル)阻害剤による抑制効果。これらの結果からBIK387のB細胞分化抑制作用は分化関連転写因子発現抑制を伴うもので、その機構にNaチャンネルの関与が示唆された。よって本研究は順調に進行していると考える。今後はこの詳細を明らかにするため、分子レベルでの解明を進めていく予定である。

今後の研究の推進方策

これまでの研究で、ヒト末梢血単球上にはBAFF受容体(BR3)の発現があり、BAF刺激を受けた単球でのNavチャンネルの発現亢進を見出した。BIK387はBAFFによるNavチャンネル発現亢進を抑制することからBIK387のBAFFシグナル阻害作用にはNavチャンネルが関与していることが示唆される。さらにSLE患者末梢血単球やB細胞におけるNav1.7発現が健常人と比較して有意に亢進しており、刺激を受けたB細胞からのIgG産生に対し、Navチャンネル阻害剤が抑制的に作用する知見を得ることに成功した。これらはBAFFによる形質細胞分化機構にはNavチャンネルを含む複数の経路が関与している可能性を示唆している。これらの成果を元に次年度は次の計画を実施する。1)正常マウスおよびSLE病態モデルマウスへBIK387を投与し(腹腔内および経口)、脾臓リンパ球を用いたin vitroでのB細胞分化誘導試験により得られた細胞群の遺伝子発現に関する詳細解析、2)健常人およびSLE患者PBMCを用いたB細胞分化誘導試験で得られた細胞での遺伝子発現の相違の検証、3)BIK387およびNavチャンネル阻害剤存在下での健常人およびSLE患者PBMCを用いたB細胞分化試験での細胞における遺伝子発現解析、4)健常人群と患者群で得られた形質細胞において相違が認められた分子について患者臨床情報との相関解析、5)BIK387およびNaチャンネル阻害剤存在下で分化誘導されたヒト形質細胞での遺伝子発現解析。これらの成果によりBIK387およびNavチャンネル阻害剤をツールとして用いて、SLE病態における形質細胞分化機構の主要分子を探索し、病態と関連する新規治療標的の同定が可能となる。

報告書

(2件)
  • 2023 実施状況報告書
  • 2022 実施状況報告書
  • 研究成果

    (24件)

すべて 2024 2023 2022

すべて 雑誌論文 (13件) (うち国際共著 3件、 査読あり 13件、 オープンアクセス 13件) 学会発表 (11件) (うち国際学会 2件)

  • [雑誌論文] Cytotoxic Tph subset with low B-cell helper functions and its involvement in systemic lupus erythematosus2024

    • 著者名/発表者名
      Seki Noriyasu、Tsujimoto Hideto、Tanemura Shuhei、Kojima Shinji、Miyoshi Fumihiko、Kikuchi Jun、Saito Shuntaro、Akiyama Mitsuhiro、Sugahara Kunio、Yoshimoto Keiko、Kaneko Yuko、Chiba Kenji、Takeuchi Tsutomu
    • 雑誌名

      Communications Biology

      巻: 7 号: 1 ページ: 2771-12

    • DOI

      10.1038/s42003-024-05989-x

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Effects of interleukin-6 signal inhibition on Treg subpopulations and association of Tregs with clinical outcomes in rheumatoid arthritis2024

    • 著者名/発表者名
      Yoshida Hiroto、Magi Mayu、Tamai Hiroya、Kikuchi Jun、Yoshimoto Keiko、Otomo Kotaro、Matsumoto Yoshihiro、Noguchi-Sasaki Mariko、Takeuchi Tsutomu、Kaneko Yuko
    • 雑誌名

      Rheumatology

      巻: 00 号: 9 ページ: 1-10

    • DOI

      10.1093/rheumatology/keae196

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Reduced versus maximum tolerated methotrexate dose concomitant with adalimumab in patients with rheumatoid arthritis (MIRACLE): a randomised, open-label, non-inferiority trial2023

    • 著者名/発表者名
      Tamai Hiroya、Tsutomu Takeuchi et al.
    • 雑誌名

      The Lancet Rheumatology

      巻: 5 号: 4 ページ: e215-e224

    • DOI

      10.1016/s2665-9913(23)00070-x

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Anti-human-TIGIT agonistic antibody ameliorates autoimmune diseases by inhibiting Tfh and Tph cells and enhancing Treg cells2023

    • 著者名/発表者名
      Kojima Marenori、Suzuki Katsuya、Takeshita Masaru、Ohyagi Masaki、Iizuka Mana、Yamane Humitsugu、Koga Keiko、Kouro Taku、Kassai Yoshiaki、Yoshihara Tomoki、Adachi Ryutaro、Hashikami Kentarou、Ota Yuichiro、Yoshimoto Keiko、Kaneko Yuko、Morita Rimpei、Yoshimura Akihiko、Takeuchi Tsutomu
    • 雑誌名

      Communications Biology

      巻: 6 号: 1 ページ: 500-500

    • DOI

      10.1038/s42003-023-04874-3

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] T follicular helper cells and T peripheral helper cells in rheumatic and musculoskeletal diseases2023

    • 著者名/発表者名
      Akiyama Mitsuhiro、Alshehri Waleed、Yoshimoto Keiko、Kaneko Yuko
    • 雑誌名

      Annals of the Rheumatic Diseases

      巻: 82 号: 11 ページ: 1371-1381

    • DOI

      10.1136/ard-2023-224225

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Significant association of CX3CR1+CD8 T cells with aging and distinct clinical features in Sj?gren's syndrome and IgG4-related disease2023

    • 著者名/発表者名
      Akiyama Mitsuhiro、Yoshimoto Keiko、Kaneko Yuko
    • 雑誌名

      Clinical and Experimental Rheumatology

      巻: 41(12) ページ: 2409-2417

    • DOI

      10.55563/clinexprheumatol/kfsd65

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Distinct gene signatures of monocytes and B cells in patients with giant cell arteritis: a longitudinal transcriptome analysis2023

    • 著者名/発表者名
      Kotaro Matsumoto, Katsuya Suzuki, Hiroto Yoshida, Mayu Magi, Yoshihiro Matsumoto, Mariko Noguchi-Sasaki, Keiko Yoshimoto, Tsutomu Takeuchi, Yuko Kaneko
    • 雑誌名

      Arthritis Res Ther.

      巻: 25 号: 1 ページ: 1-1

    • DOI

      10.1186/s13075-022-02982-9

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Sodium benzoate attenuates 2,8-dihydroxyadenine nephropathy by inhibiting monocyte/macrophage TNF-α expression2023

    • 著者名/発表者名
      Yoichi Oshima, Shu Wakino, Takeshi Kanda, Takaya Tajima, Tomoaki Itoh, Kiyotaka Uchiyama, Keiko Yoshimoto, Jumpei Sasabe, Masato Yasui, Hiroshi Itoh
    • 雑誌名

      Sci Rep

      巻: 13 号: 1 ページ: 3331-3331

    • DOI

      10.1038/s41598-023-30056-6

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Distinct impact of malignancy and allergy on the clinical and immunological features of IgG4-related disease2022

    • 著者名/発表者名
      Takanashi Satoshi、Akiyama Mitsuhiro、Furuhashi Kazunori、Yoshimoto Keiko、Tanemura Shuhei、Seki Noriyasu、Tsujimoto Hideto、Chiba Kenji、Kaneko Yuko
    • 雑誌名

      Clinical and Experimental Rheumatology

      巻: - ページ: 1754-1761

    • DOI

      10.55563/clinexprheumatol/7g2na0

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書 2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Differences in the strength of inhibition of interleukin-6 signalling by subcutaneous sarilumab and tocilizumab in rheumatoid arthritis patients2022

    • 著者名/発表者名
      Saito Shuntaro、Suzuki Katsuya、Yoshimoto Keiko、Kondo Yasushi、Kikuchi Jun、Hanaoka Hironari、Kaneko Yuko、Takeuchi Tsutomu
    • 雑誌名

      Clinical and Experimental Rheumatology

      巻: ー ページ: 1451-1455

    • DOI

      10.55563/clinexprheumatol/k0ctlf

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Clinical and immunological effects of hydroxychloroquine in patients with active rheumatoid arthritis despite antirheumatic treatment2022

    • 著者名/発表者名
      Takei H, Takanashi S, Otomo K, Hanaoka H, Kikuchi J, Yamaoka K, Yoshimoto K, Abe T, Takeuchi T, Kaneko Y.
    • 雑誌名

      Mod Rheumatol.

      巻: - 号: 1 ページ: 50-59

    • DOI

      10.1093/mr/roac153

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Role of interferons (IFNs) in the differentiation of T peripheral helper (Tph) cells: : 1. Type I IFNs promote the differentiation of interleukin-21-producing Tph-like cells2022

    • 著者名/発表者名
      Shuhei Tanemura, Hideto Tsujimoto, Noriyasu Seki, Shinji Kojima, Fumihiko Miyoshi, Kunio Sugahara, Keiko Yoshimoto, Katsuya Suzuki, Yuko Kaneko, Kenji Chiba, Tsutomu Takeuchi
    • 雑誌名

      Int Immunol

      巻: 34(10) 号: 10 ページ: 519-532

    • DOI

      10.1093/intimm/dxac026

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Role of interferons (IFNs) in the differentiation of T peripheral helper (Tph) cells: : 2. IFN-α and IFN-λ1 cooperatively contribute to the expansion of Tph cells in systemic lupus erythematosus2022

    • 著者名/発表者名
      Shuhei Tanemura, Noriyasu Seki, Hideto Tsujimoto, Shuntaro Saito, Jun Kikuchi, Kunio Sugahara, Keiko Yoshimoto, Katsuya Suzuki, Yuko Kaneko, Kenji Chiba, Tsutomu Takeuchi
    • 雑誌名

      Int Immunol

      巻: 34(10) 号: 10 ページ: 533-544

    • DOI

      10.1093/intimm/dxac032

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Signaling pathways via TLR4 are involved in elevated expression of BAFF receptor, BR3, in peripheral monocytes of patients with primary Sjogren’s syndrome.2024

    • 著者名/発表者名
      Keiko Yoshimoto, Yumi Ikeda, Katsuya Suzuki, Hiroyuki Fukui, Kotaro Matsumoto, Masaru Takeshita, Tsutomu Takeuchi, Yuko Kaneko
    • 学会等名
      The 52th Annual Meeting of Japanese Society for Immunology
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] BAFFシグナル阻害作用を有する低分子化合物、BIK387のB細胞機能抑制機序の検討2023

    • 著者名/発表者名
      吉本桂子、鈴木勝也、齋藤俊太郎、菊池 潤、竹内 勤、金子祐子
    • 学会等名
      第67回日本リウマチ学会総会・学術集会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 末梢血CX3CR1+CD14++CD16+単球とフラクタルカインはSLE病勢に関与する2023

    • 著者名/発表者名
      吉本桂子、鈴木勝也、関 則靖、平本和音、齋藤俊太郎、菊池 潤、花岡洋成、菅原邦夫、千葉健治、竹内 勤、金子祐子
    • 学会等名
      第67回日本リウマチ学会総会・学術集会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] 原発性シェーグレン症候群患者末梢血単球でのTLR4を介したシグナルはBAFF受容体発現を誘導し病態に寄与する2023

    • 著者名/発表者名
      吉本桂子、池田由美、鈴木勝也、福井裕之、松本紘太郎、竹下 勝、竹内 勤、金子祐子
    • 学会等名
      第31回日本シェーグレン症候群学会学術集会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] Possible involvement of TLR4 in the pathogenesis of primary Sjogren’s syndrome through induction of the expression of BAFF receptor, BR3 in peripheral monocytes.2023

    • 著者名/発表者名
      Keiko Yoshimoto, Yumi Ikeda, Katsuya Suzuki, Hiroyuki Fukui, Kotaro Matsumoto, Masaru Takeshita, Tsutomu Takeuchi, Yuko Kaneko
    • 学会等名
      ACR Convergence 2023
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] SLE患者末梢血CX3CR1陽性CD14++CD16+単球と腎病変との関連2022

    • 著者名/発表者名
      吉本桂子、鈴木勝也、池田由美、関 則靖、平本和音、齋藤俊太郎、菊池 潤、花岡洋成、菅原邦夫、千葉健治、竹内 勤、金子祐子
    • 学会等名
      第66回日本リウマチ学会総会・学術集会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] BAFFシグナル阻害活性作用を有する低分子化合物の自己免疫疾患病態モデルでの経口投与によるB細胞活性化抑制作用の検証2022

    • 著者名/発表者名
      吉本桂子、鈴木勝也、池田由美、齋藤俊太郎、菊池 潤、竹内 勤、金子祐子
    • 学会等名
      第66回日本リウマチ学会総会・学術集会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 原発性シェーグレン症候群患者末梢血単球でのBAFF受容体発現亢進に寄与するTLR4シグナル経路の詳細解析2022

    • 著者名/発表者名
      池田由美、吉本桂子、鈴木勝也、福井裕之、竹下 勝、松本紘太郎、竹内 勤、金子祐子
    • 学会等名
      第66回日本リウマチ学会総会・学術集会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] シェーグレン症候群患者末梢血単球でのBAFF受容体とNav1.7発現の関連性と細胞機能への寄与に関する検討2022

    • 著者名/発表者名
      吉本桂子、鈴木勝也、池田由美、松本紘太郎、竹内 勤、金子祐子
    • 学会等名
      第30回日本シェーグレン症候群学会学術集会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] A novel pyrrolopyrimidine derivative that inhibits BAFF signaling suppresses B cell differentiation and production of autoantibody in autoimmune model mice by oral administration.2022

    • 著者名/発表者名
      Keiko Yoshimoto, Katsuya Suzuki, Yumi Ikeda, Tsutomu Takeuchi, Yuko Kaneko
    • 学会等名
      American college of Rheumatology Annual Meeting 2022
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Reduced expression of CX3CR1 in CD14++CD16+ peripheral monocytes is associated with immunological and clinical features of patients with systemic lupus erythematosus.2022

    • 著者名/発表者名
      Keiko Yoshimoto, Katsuya Suzuki, Yumi Ikeda, Noriyasu Seki, Kazuoto Hiramoto, Shuntaro Saito, Jun Kikuchi, Hironari Hanaoka, Kunio Sugahara, Kenji Chiba, Tsutomu Takeuchi, Yuko Kaneko
    • 学会等名
      第51回日本免疫学会学術集会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書

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公開日: 2022-04-19   更新日: 2024-12-25  

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