| 研究課題/領域番号 |
22K08548
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分54020:膠原病およびアレルギー内科学関連
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| 研究機関 | 東北医科薬科大学 |
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研究代表者 |
宮坂 智充 東北医科薬科大学, 医学部, 准教授 (50709912)
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| 研究分担者 |
大野 勲 東北医科薬科大学, 医学部, 特任教授 (00250762)
関 政幸 東北医科薬科大学, 薬学部, 教授 (70202140)
田中 宏幸 岐阜薬科大学, 薬学部, 教授 (70264695)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2024年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
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| キーワード | 気管支喘息 / 性差医学 / 気道上皮細胞 / IL-33 / ST2受容体 / 免疫記憶 / T細胞 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
気管支喘息は、成人男性に比べて成人女性で有病率ならびに重症度が高いがその機序は不明である。申請者らによるこれまでの研究から、アレルゲン曝露後の気道上皮細胞において観察される早期のサイトカイン産生が女性の喘息重症化の原因である可能性が明らかとなった。そこで本研究ではその仕組みを解明するため、「女性の気道上皮細胞では恒常的にサイトカインが作られやすい状態となっているのではないか」との問いを解決し、女性の喘息重症化を抑制するための基盤情報を提供する。
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| 研究実績の概要 |
気管支喘息は、成人男性に比べて成人女性で有病率ならびに重症度が高いがその機序は不明である。本研究では、ダニ抗原誘発型喘息モデルマウスを用いて、気道上皮細胞由来IL-33産生量の性差とその受容体であるST2発現ヘルパーT細胞の動態の性差に着目し、その機序の解明を試みた。女性の喘息患者は男性患者と比べて、血中の記憶ヘルパーT細胞数が多いことが報告されていることから、IL-33-ST2応答軸における免疫記憶についても検討を加えた。気道上皮細胞から産生されるIL-33mRNAは抗原曝露直後にオスよりメスにおいて有意に増加しており、特に特定の上皮細胞においてその差が顕著に観察された。一方で、肺におけるST2受容体発現は抗原曝露前からオスマウスよりメスマウスにおいて増加しており、アレルゲン曝露後の肺においてもその性差が維持されていた。アレルゲン曝露後の肺におけるST2受容体発現の性差は特に獲得免疫応答に関わる細胞において顕著に観察された。そこで、肺内におけるST2+T細胞分画をさらに解析したところ、エフェクターT細胞、メモリーT細胞のいずれにおいてもオスマウスよりメスマウスにおいてその数が有意に増加していた。気管支リンパ節でも同様の傾向が観察され、特に活性化メモリーT細胞がメスマウスにおいて顕著に増加していた。以上の結果から、女性において増悪する喘息病態には、少なくともIL-33-ST2応答軸活性化の結果産生されるST2+記憶T細胞数の長期維持が関与している可能性が示唆された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
本年度は、IL-33-ST2応答軸における免疫記憶のうち、当初予定していた気道上皮細胞におけるIL-33産生の記憶と性依存的な喘息病態増悪機序との関連解析と並行し、ST2+T細胞数および動態における免疫記憶と性依存的喘息病態増悪機序との関連解析を実施した。本年度は、IL-33受容体発現細胞における性差が性依存的な喘息増悪に果たす役割について多くの研究結果を得ることが出来た一方で、IL-33産生気道上皮細胞の免疫記憶における性差については十分な成果を得ることが出来なかった。本年度の研究成果において、気道上皮細胞のIL-33産生の性差の持続期間が研究開始当初想定していた期間より短い可能性を示唆するデータを得つつあることから、次年度はこの点に着目し、性依存的な喘息病態への関与を詳細に解析していく予定である。
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| 今後の研究の推進方策 |
次年度は、気道上皮細胞のIL-33産生の記憶と性依存的な喘息病態増悪機序との関連解析を中心に研究を進めて行く予定である。まず初めに、IL-33産生の免疫記憶の持続期間を明らかにする。加えて、その免疫記憶の本態を解析する。さらにダニ抗原によって誘導された免疫記憶持続期間中にダニ抗原以外の抗原に曝露された際の免疫応答の増幅効果と病態へ及ぼす影響について解析する予定である。
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