TAFRO症候群および多中心性Castleman病のバイオマーカー探索

• 研究課題/領域番号: 22K08556
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分54020:膠原病およびアレルギー内科学関連
• 研究機関: 金沢医科大学
• 研究代表者: 正木 康史 金沢医科大学, 医学部, 教授 (40238895)
• 研究分担者: 塚本 憲史 群馬大学, 医学部附属病院, 准教授 (10292583) ; 黒瀬 望 独立行政法人国立病院機構(金沢医療センター臨床研究部), その他部局等, その他 (10319048) ; 川端 浩 独立行政法人国立病院機構(京都医療センター臨床研究センター), 臨床研究企画運営部, 研究員 (10329401) ; 飯田 安保 金沢医科大学, 一般教育機構, 准教授 (10337173) ; 三浦 勝浩 日本大学, 医学部, 准教授 (10468738) ; 石垣 靖人 金沢医科大学, 総合医学研究所, 教授 (20232275) ; 青木 定夫 新潟薬科大学, 薬学部, 教授 (40242408) ; 新井田 要 金沢医科大学, 総合医学研究所, 教授 (40293344) ; 山田 壮亮 金沢医科大学, 医学部, 教授 (90525453)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2022年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2024年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: インターロイキン６ / 血管内皮増殖因子 / 自己抗体 / 血小板減少 / フェリチン / インターフェロンγ / TAFRO症候群 / 多中心性Castleman病 / マルチプレックス解析 / DNAマイクロアレイ / バイオバンク

研究開始時の研究の概要

TAFRO症候群は発熱、全身浮腫（胸水・腹水）、血小板減少、腎障害などを主徴とする全身炎症性疾患である。発症してから急速に重篤化し、適切な治療開始が遅れると致死的となる。類縁疾患である多中心性Castleman病は比較的緩慢に進行する症例が多いものの、一部は重症化し予後不良の経過を辿る。いずれも発症機序や病態は未だ不明なところが多く、早期診断と治療開始が予後改善に不可欠であり、診断や治療効果判定に有用なバイオマーカーの確立が喫緊の課題である。金沢医科大学バイオバンクに収集された検体を用いて、蛋白・DNA・mRNAレベルの解析を行い、診断や治療効果判定に有用な新規のバイオマーカーを探索する。

研究実績の概要

TAFRO症候群、特発性多中心性Castleman病およびこれらと鑑別を要する疾患（悪性リンパ腫、膠原病・血管炎、IgG4関連疾患）症例の末梢血検体を収集し、DNA/RNA,血清として金沢医科大学バイオバンクに収集を続けている。次年度に、健常人検体を加え、タンパクレベルで、マルチプレックス解析にてサイトカイン; IL-6, VEGF, BLyS(BAFF), APRIL, IP-10, MCP-1, IFN-γを含む67項目について網羅的に解析する予定である。
なお、付随的な臨床研究として、後方視的に登録されたTAFRO症候群131症例における自己抗体陽性群（n=72）と自己抗体陰性群(n=59)との比較し検討した。2群間での初発時のデータの比較で、血小板数が自己抗体陽性群では中央値2.85万/μL、陰性群では中央値5.60万/μLと有意に低値であり（P=0.000327）、フェリチンが自己抗体陽性群では中央値440.4ng/mL、陰性群では中央値694.0ng/mLと有意に低値であった（P= 0.00694）。自己抗体陽性TAFRO症候群症例では血小板数が少なく、フェリチン増加が軽度な傾向を認めたが、これらの差異が病態の重症度によるものか、合併症などに基づくものか、更に解析を加えている。
これらの研究を行いつつ、TAFRO症候群および特発性多中心性Castleman病に関して、総説論文を投稿し（Intern Med. 2023;62(1):27-32., Ann Hematol. 2022;101(3):485-490.)、啓蒙活動を続けた。その結果、多くの施設から患者紹介やセカンドオピニオンの依頼があり、これが患者リクルートにも繋がっている。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

研究を直接担当する医局員（研究分担者・研究協力者）の人事異動があり、一時研究が中断していたが、その問題も解決し再び順調に動き始めている。

今後の研究の推進方策

地道にTAFRO症候群、特発性多中心性Castleman病およびこれらと鑑別を要する疾患（悪性リンパ腫、膠原病・血管炎、IgG4関連疾患）症例の末梢血検体を収集を続ける。本研究活動を北陸周辺の医療機関にも周知し、患者リクルートを図り、検体を収集する。

研究成果

• [雑誌論文] TAFRO Syndrome: A Disease Requiring Immediate Medical Attention (2023)
  • 著者名/発表者名: Masaki Y, Ueda Y, Yanagisawa H, Arita K, Sakai T, Yamada K, Mizuta S, Fukushima T, Takai K, Aoki S, Kawabata H.
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 62 号: 1 ページ: 27-32
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.9622-22
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2023-01-01
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Epstein-Barr Virus-Positive Cutaneous and Systemic Plasmacytosis with TAFRO Syndrome-Like Symptoms Successfully Treated with Rituximab. (2023)
  • 著者名/発表者名: Kakiuchi S, Akiyama H, Harima I, Takagi I, Rikitake J, Kozuki Y, Inaba M, Fujiwara H, Kurose N, Yamada S, Masaki Y.
  • 雑誌名: Medicina (Kaunas) 巻: 59(2 号: 2 ページ: 216-216
  • DOI: 10.3390/medicina59020216
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Castleman disease and TAFRO syndrome. (2022)
  • 著者名/発表者名: Masaki Y, Arita K, Sakai T, Takai K, Aoki S, Kawabata H.
  • 雑誌名: Ann Hematol 巻: 101(3) 号: 3 ページ: 485-490
  • DOI: 10.1007/s00277-022-04762-6
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Abnormal Exacerbation of Moderately Differentiated Gastric Adenocarcinoma in a Patient with TAFRO Syndrome: An Impaired Tumor Immunity? (2022)
  • 著者名/発表者名: Inano T, Yasuda H, Tsukune Y, Tsutsui M, Wali N, Saeki H, Kajino K, Hino O, Masaki Y, Komatsu N.
  • 雑誌名: Case Rep Oncol. 巻: 15(1) 号: 1 ページ: 7-11
  • DOI: 10.1159/000521463
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Rothmund-Thomson症候群に合併した特発性多中心性Castleman病(iMCD)の１例 (2022)
  • 著者名/発表者名: 米沢正貴, 後藤佐和子, 後藤 慧, 蒲澤秀門, 細島康宏, 今井直史, 伊藤由美, 成田一衛, 正木康史
  • 学会等名: 第52回日本腎臓学会東部学術集会
• [図書] キャッスルマン病，TAFRO症候群 (2022)
  • 著者名/発表者名: 正木康史，川端 浩、川上 純、水木満佐央、川野充弘、鈴木律朗、佐藤康晴、角田慎一郎、松井祥子、山本 洋、吉藤 元、水谷 実、高井和江、中世古知昭、黒瀬 望、青木定夫、石垣靖人、山田壮亮、塚本憲史、乳原善文、瀬戸口京吾、三浦勝浩、矢野真吾、井出 眞、福島まおり、永見健治、吉崎和幸、ほか
  • 総ページ数: 251
  • 出版者: 有限会社フジメディカル出版
  • ISBN: 9784862702500