| 研究課題/領域番号 |
22K08564
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分54020:膠原病およびアレルギー内科学関連
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| 研究機関 | 愛媛大学 |
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研究代表者 |
茂木 正樹 愛媛大学, 医学系研究科, 教授 (20363236)
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| 研究分担者 |
劉 爽 愛媛大学, 医学系研究科, 准教授 (60403812)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)
2024年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2022年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
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| キーワード | SARS-CoV-2 / マスト細胞 / MCP2 / キマーゼ / 複合体 / サイトカインストーム / ACE2 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
マスト細胞はアレルギー反応への関与だけでなく、自然免疫にも関わる重要な細胞である。「重症化機序にマスト細胞が関連しているのではないか？」と仮説を立て、SARS-CoV-2感染がマスト細胞に及ぼす影響と自然免疫応答の惹起に伴うサイトカインストーム発生機序にマスト細胞が果たす役割、さらにマスト細胞の活性化により遊離されるケミカルメディエーターがSARS-CoV-2の臓器感染の進展に与える影響を検証し、COVID-19の重症化を防ぐ新規メカニズムを解明する。また、SARS-CoV-2の臓器によるACE2非依存性の感染様式について、シュードビリオンとACE2欠損マウスを用いることで明らかにする。
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| 研究実績の概要 |
重症急性呼吸器症候群コロナウイルス 2 (SARS-CoV-2) の重症化を引き起こす複数の炎症誘発性サイトカインの放出起因に関連し、マスト細胞のホスト細胞へのウイルス侵入に対する影響についての検討を進めた。SARS-CoV-2のスパイク糖タンパク質が組み込まれたシュードビリオンはマスト細胞の活性化を引き起こし、マスト細胞由来のキマーゼであるMCP2がスパイクタンパク質と複合体を形成し、プロテアーゼ依存性のウイルス侵入を促進することが見出された。ウイルス侵入を定量化した結果から、マスト細胞安定剤であるケルセチンは、非処理細胞と比較して、潜在的にウイルス侵入の 41.3% を阻害する作用を示したが、キマーゼ阻害剤として機能するキモスタチンは、ウイルス侵入の52.1％を抑制することが見出された。一方でマスト細胞欠損マウスを使用した実験から、マスト細胞は上気道の初期のウイルス負荷に影響を与える可能性があり、その結果、下気道へのウイルス侵入のリスクが高まることが示された。さらに、マスト細胞欠損マウスは、ウイルス接種後の後期に進行中の感染を示したが、野生型マウスではウイルス陽性細胞のクリアランスが観察された。以上より、マスト細胞は、SARS-CoV-2のウイルス侵入に対する保護効果を持つ一方、その後の病原性に影響を与え、善悪両方を備えた多面的な免疫調節因子として機能することが見出された。SARS-CoV-2の治療におけるマスト細胞安定剤とキマーゼ阻害剤は、感染段階とサイトカインストームのリスクに関して有用である可能性があり、今後マスト細胞に影響を与える薬剤使用に関する空間的・時間的最適化の検討、および感染関連因子の探索などを進める予定である。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
マスト細胞によるSARS-CoV-2への影響について多面的に証明する実験が進み、第一報の論文報告をすることができた。
Shuang Liu, Yasuyuki Suzuki, Erika Takemasa, Ryusuke Watanabe, Masaki Mogi. Mast cells promote viral entry of SARS-CoV-2 via formation of chymase/spike protein complex. Eur J Pharmacol. 930:175169, 2022.
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| 今後の研究の推進方策 |
新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の後遺症である、「long COVID」における免疫記憶の関与を検討するために、気管支、肺に局在するマスト細胞や、記憶T/B細胞、気道樹状細胞などに着目し、感染関連因子をトランスクリプトーム解析やプロテオミックスなどの手法を用いて網羅的に探索する。ウイルス関連遺伝子情報が宿主細胞に与える影響や、免疫記憶機構とその制御機構の変化を解析する。また、マスト細胞安定剤とキマーゼ阻害剤の投与時期によりウイルス侵入とその後の感染への影響についての検討も進める。
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